В последние годы распространенность сахарного диабета (СД) продолжает расти, приобретая характер глобальной неинфекционной эпидемии. На сегодняшний день в мире насчитывается около 415 млн пациентов с СД, еще около 175 млн не знают о том, что у них есть данная патология. В России зарегистрировано 4,5 млн больных СД. Кроме того, в исследовании NATION установлено, что примерно 20% жителей нашей страны находятся в группе риска по развитию СД, а это около 30 млн жителей.
Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95%, в среднем составляя 51%. Иначе говоря, более 200 млн человек в мире и более 2 млн в России имеют диабетическую полинейропатию (ДПН) [1, 2].
Одним из самых опасных хронических осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), часто проявляющийся язвенными дефектами. Ампутация нижней конечности у больных СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением и является тяжелым исходом язвенного поражения стоп. Уже после первой ампутации значительно возрастает риск повторной операции и смерти, поэтому все усилия врачей разных специальностей должны быть направлены на раннюю диагностику и профилактику этого грозного осложнения.
Оксидативный стресс играет большую роль в развитии осложнений СД. В патогенезе развития ДПН выделяют 4 основные пути повреждения клетки, индуцируемые гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, активации протеинкиназы С и образования конечных продуктов избыточного гликирования. Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и в эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксидов), которые повреждают ДНК в митохондриях. В свою очередь, это активирует специальные полимеразы [PARP - поли(АДФ-рибоза)], которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, а также активируют нуклеарный фактор, стимулирующий выделение эндо-телина-1-субстанции, ухудшающей кровоток. Оксиданты ингибируют действие нуклеарного фактора. В экспериментальных исследованиях показано, что свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, вызывая эндоневральную гипоксию и ускоряя развитие нейропатии [3, 4].
Клинические проявления ДПН очень разнообразны.
В зависимости от локализации пораженных нервов и симптоматики выделяют несколько классификаций ДПН. Наиболее распространенная основывается на том, какой отдел нервной системы больше всего пострадал в результате обменных нарушений [5, 6].
Классификация диабетической полинейропатии
Симметричная нейропатия:
■ дистальная сенсорная и сенсомоторная нейропатия;
■ диабетическая нейропатия длинных нервных волокон;
■ хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия.
Асимметричная нейропатия:
■ мононейропатия;
■ множественная мононейропатия;
■ радикулопатия;
■ поясничная плексопатия или радикулоплексопатия;
■ хроническая демиелинизирующая полирадикулонейропатия.
Автономная (вегетативная):
■ кардиоваскулярная форма;
■ гастроинтестинальная форма;
■ урогенитальная форма;
■ нераспознаваемая гипогликемия.
Выделяют 3 стадии ДПН: доклиническую, клинических проявлений и осложнений.
Также выделяют группы риска развития ДПН: больные СД типа 1 с декомпенсацией углеводного обмена спустя 3 года от дебюта заболевания и больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания.
При наличии автономной нейропатии диагностику должны проводить не только эндокринолог, диабетолог и невролог, но и врачи других специальностей: кардиолог, гастроэнтеролог, уролог, психиатр и др.
Наиболее распространены дистальная сенсорная и сенсомоторная нейропатии, которые встречаются в 50% всех случаев поражения периферической нервной системы при СД. Пациентов беспокоят жжение, покалывание, острая боль, отсутствие чувствительности к прикосновениям, неадекватное восприятие температуры (теплый предмет может казаться горячим или холодным), онемение отдельных участков тела, ощущение ползания "мурашек", нарушения походки, судороги.
Поскольку часто ДПН протекает с утратой болевой чувствительности, существенно повышается риск повреждения стоп и, как следствие, развития синдрома диабетической стопы (СДС). СДС объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу или развитие язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. Раневые дефекты при диабетической стопе плохо поддаются консервативной терапии, требуют длительного местного и системного лечения. При развитии язвы стопы, несмотря на современные методы и хирургическое лечение (баллонная ангиопластика, стентирование, эндартерэктомия, дистальное шунтирование), ампутация выполняется у 10-24% пациентов, что сопровождается инвалидизацией и увеличением смертности от развивающихся осложнений [6, 7]. Вследствие этого максимальные усилия должны быть направлены на достижение и поддержание целевых показателей углеводного обмена, а также на мощную антиоксидантную терапию, которая является патогенетической на доклиническом этапе и при ранних клинических проявлениях.
Патогенетическая терапия
Ведущая роль в патогенезе осложнений СД, в частности ДПН, отводится хронической гипергликемии, запускающей целый каскад патологических реакций, приводящих к нарушению кровотока, гипоксии в нервном волокне, а в конечном итоге к его демиелинизации и гибели.
Согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (2017), препараты α-липоевой кислоты (АЛК) являются единственным классом патогенетических препаратов, применяющихся в терапии ДПН, к тому же они имеют высокую доказательную базу.
АЛК была открыта E. Snell и соавт. в 1937 г., в 1951 г. L. Reed и соавт. выделили АЛК в виде так называемого картофельного фактора роста, и вскоре было показано участие АЛК как коэнзима в цикле Кребса и для элиминации свободных радикалов [8]. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последние десятилетия обнаружили, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена - дигидролипоевая кислота - являются мощными антиоксидантами. Приблизительно с 1980-х гг. большинство исследователей признают АЛК одним из самых мощных антиоксидантов.
АЛК образуется в организме естественным путем, по химическому строению она определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (C8H1402S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Дополнительным источником АЛК являются пищевые продукты. Она содержится в красном мясе, печени, зеленых овощах, картофеле, дрожжах. Эндогенный уровень АЛК у здоровых составляет 1-25 нг/мл [9], но ее синтез снижается с возрастом, а также у лиц с хроническими заболеваниями, включая СД и его осложнения. Дополнительный эффект АЛК - стимуляция фактора роста нервов и соответственно регенерации волокна. Естественная форма АЛК состоит из R-изомера, но синтетическая форма представляет собой рацемическую смесь двух изомеров R- и S-формы. Оба изомера имеют различный потенциал. R-форма обладает большими возможностями в утилизации глюкозы, в то время как S-форма демонстрирует лучший аффинитет с глутатионредуктазой. Антиоксиданты могут предохранять от индуцированной гликемией дисфункции нервного волокна или улучшать течение диабетической нейропатии. Дополнительным преимуществом АЛК является синергичное взаимодействие с другими антиоксидантами, в том числе с витаминами С и Е. Кроме того, АЛК участвует в рециркуляции других антиоксидантов: витаминов С, Е и глутатиона. Например, АЛК может участвовать в реакциях регенерации витамина С и глутатиона [10]. Глутатион является одним из основных неферментных механизмов защиты, который может напрямую реагировать со свободными радикалами, уничтожая их, при этом он входит в состав ферментной системы глутатион-пероксидазы.
Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, натощак и после еды) была детально изучена в работах R. Hermann и соавт. у здоровых добровольцев и больных СД [11]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении у здоровых людей и больных СД не отличались, отмечалась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой внутривенно вводимого препарата в границах 200-1200 мг. При приеме таблеток у больных СД концентрация АЛК оказалась выше на 30-40%, чем у здоровых лиц, что объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастроинтестинальной невропатии. Однако исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы между ними в концентрации АЛК. При приеме таблетированной формы линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. При приеме АЛК в таблетированной форме натощак, за 30 мин до еды, существенно увеличивается концентрация препарата в плазме и ускоряется время достижения пика концентрации по сравнению с приемом таблеток после еды. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 ч АЛК в плазме не остается, но она депонируется в периферических нервах.
Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины.
АЛК впервые стали использовать в 1966 г. в Германии для лечения ДПН и цирроза печени, так как были получены данные о ее низком уровне у этой категории пациентов.
В основе адекватного и рационального применения препаратов тиоктовой кислоты лежат результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY); первые из них были проведены в 1990-х гг.
Исследование ALADIN I (ALfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) включало 328 пациентов с СД типа 2. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг в виде внутривенных инфузий и группу плацебо. Основным критерием оценки ДПН служила шкала Total Symptom Score (TSS), с помощью которой оценивали интенсивность и частоту основных позитивных невропатических симптомов: стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [12]. Количество баллов по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижалось через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р<0,002). Побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6%), а не при дозировке 600 мг (19,8%) или при введении плацебо (20,7%).
Исследование ALADIN позволило предложить критерии оценки ДПН, которые использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию шкалы TSS как основного показателя эффективности АЛК. Также была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной терапевтической, так как доза 1200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. К тому же в плацебо-контролируемом исследовании были доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН при внутривенном введении АЛК.
Данное исследование показало, что 3-недельные внутривенные инфузии в дозе 600 мг привели к уменьшению боли и улучшению температурной и вибрационной чувствительности на 30% у 82% больных против 71% при приеме АЛК в дозе 1200 мг/сут и 65% в дозе 100 мг/сут.
В последующих исследованиях ALADIN II и ALADIN III оценивали эффективность таблетированных форм АЛК [13]. В исследовании ALADIN II при участии 65 пациентов было показано, что пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут в течение 6 мес способствовал достоверному уменьшению симптомов сенсомоторной полинейропатии. Основным показателем выраженности ДПН также служили баллы по шкале TSS. Исследование ALADIN III показало, что внутривенное введение АЛК (600 мг/сут) по клиническим эффектам сопоставимо с 1800 мг/сут при пероральном приеме данного препарата.
В Oral Pilot Study (ORPIL) изучали эффективность приема таблеток АЛК 600 мг, назначаемых 3 раза в день в течение 3 нед (суммарная дневная доза - 1800 мг) 12 пациентам СД типа 2 с ДПН по сравнению с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [14]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p=0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечено.
В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД типа 2 с нарушением вариабельности сердечного ритма для лечения использовали либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза - 800 мг), либо плацебо в течение 4 мес [15]. Установлено достоверное улучшение показателей вариабельности частоты сердечных сокращений по сравнению с плацебо (p<0,05). Кроме того, отмечалось уменьшение симптомов диабетической энтеропатии. Частота побочных эффектов в группах достоверно не различалась.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [16, 17]. Обследовали с тестированием по шкале TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД типа 1 и 2 с симптомной полинейропатией, которые были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, 2-й - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед.
Необходимо подчеркнуть следующие особенности исследования: проводилась госпитализация больных на 1 мес, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, как следствие, хороший контроль СД. Отмечался высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (≥7,5), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений баллов по шкале TSS. Проводилось предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечивало стандартную оценку в процессе лечения.
В ходе исследования SYDNEY среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72+1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82+1,92 в группе плацебо (p<0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на 4-й неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на 4-й неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с группой, получавшей плацебо (p<0,001). Для количественной оценки неврологического дефицита использовали шкалу NIS-LL, оценивая мышечную силу с помощью сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопа и пальцев стопы, а также коленный и ахиллов рефлексы и степень снижения тактильной, болевой и вибрационной чувствительности. Так, количество баллов по шкале NIS-LL уменьшилось на 2,70±3,37 в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20±4,14 балла в группе плацебо (p<0,05). Из электромиографических показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p<0,05).
Исследование SYDNEY показало, что 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут уменьшал позитивные сенсорные симптомы и улучшал электрофизиологические показатели, т.е. снижал явления неврологического дефицита.
Продолжение данного исследования SYDNEY II показало, что оптимальной дозой для перорального приема является 600 мг/сут. Дозы 1200 и 1800 мг увеличивают частоту побочных эффектов, которые проявляются в виде тошноты и, редко, головных болей.
В исследовании NATHAN I терапия тиоктовой кислотой в дозе 600 мг/сут в течение 4 лет характеризовалась хорошей переносимостью и привела к улучшению симптоматики и замедлению прогрессирования ДПН.
Во многих исследованиях также изучались метаболические, провоспалительные и антиоксидантные эффекты. Так, Кох и соавт. в 2011 г. наблюдали 360 пациентов с СД, нарушением толерантности к глюкозе и гиперлипидемией в течение 20 нед. Отмечено, что использование АЛК в дозе 1800 мг/сут привело к снижению массы тела у пациентов с ожирением в сравнении с АЛК 1200 мг/сут и плацебо [18].
Palacka и соавт. в 2010 г. наблюдали 59 пациентов в течение 3 мес и установили, что при использовании АЛК 100 мг в сочетании с приемом коэнзима Q10 (60 мг) и витамина Е (200 мг) происходит повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и улучшение функции левого желудочка в сравнении с монотерапией АЛК [19].
Gianturco и соавт. в 2009 г. наблюдали 14 пациентов с СД типа 2 в течение 4 нед и установили, что при применении АЛК 400 мг в день снижаются маркеры оксидативного стресса и увеличивается уровень липопротеинов высокой плотности [20].
Исследование Ansar и соавт. в 2006 г. показало, что у 57 пациентов с СД типа 2 при применении АЛК 300 мг/сут в течение 2 мес повышалась чувствительность к инсулину по сравнению с плацебо [21].
Исследование Rahman и соавт. в 2011 г. проводилось у 40 пациентов с СД и артериальной гипертензией I стадии в течение 8 нед. Показано снижение микроальбумина на 53% при применении комбинации ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента с АЛК против 30% снижения только при приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [22].
Стандартный курс лечения препаратом начинают с инфузионного введения в дозе 600 мг/сут (внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl) в течение 3 нед с последующим пероральным приемом в той же дозе в течение 2-3 мес.
Таким образом, многие академические исследования и клинический опыт свидетельствуют, что терапия АЛК ассоциируется с высокой эффективностью, комплайентностью и низким риском побочных эффектов. Кроме того, АЛК можно комбинировать с другими препаратами, влияющими на симптомы ДПН.
В заключение необходимо подчеркнуть, что развитие диабетической нейропатии является одной из ведущих причин снижения качества и продолжительности жизни больных СД. Несмотря на многочисленные исследования, позволившие подробно изучить патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии, многие вопросы остаются открытыми. Продолжается обсуждение аспектов, касающихся оптимальных методов обследования и алгоритмов лечения пациентов с диабетической периферической нейропатией.
При этом только комплексный подход к ведению пациентов с данной патологией может способствовать регрессу симптомов со стороны центральной и периферической нервной системы и снижению риска инвалидизации.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторе
Солуянова Татьяна Николаевна
Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук
Должность: заведующая эндокринологическим отделением, врач-эндокринолог
Место работы: Консультативно-диагностический центр "Медси на Белорусской", Москва
e-mail: tsoluyanova@yandex.ru