Соматропин (Somatotropin)

Механизм действия

Соматропин является синтетическим аналогом человеческого гормона роста (ГР), произведённым методом биотехнологии рекомбинантной ДНК. Представляет собой анаболический пептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка, стабилизированного двумя дисульфидными мостиками. Аминокислотная последовательность идентична аминокислотной последовательности гипофизарного ГР человека. [2][3] Соматропин оказывает выраженное влияние на метаболизм жиров, белков и углеводов. Большинство эффектов реализуется через инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-1), вырабатывающийся преимущественно клетками печени. Более 90% ИФР-1 связано с белками (ИФРСБ), из которых наибольшее значение имеет ИФРСБ-3. [2][3] Обмен жиров Соматропин активирует рецепторы ЛПНП в печени и изменяет профиль липидов и липопротеидов в крови, приводя к снижению концентрации ЛПНП, аполипопротеида В и общего холестерина. Стимулирует липолиз и уменьшает поступление триглицеридов в жировые депо. Особенно чувствительна к действию соматропина висцеральная жировая ткань. [1][2][3] Обмен углеводов Соматропин повышает высвобождение инсулина, но концентрация глюкозы натощак обычно не изменяется. У детей с гипопитуитаризмом возможно развитие гипогликемии натощак. Данное состояние обратимо при введении соматропина. [1][2][3] Водно-минеральный обмен Дефицит ГР ассоциируется со снижением объёма плазмы и тканевой жидкости. Оба показателя быстро увеличиваются после начала терапии соматропином. Способствует задержке натрия, калия и фосфора в организме. [1][2][3] Метаболизм костной ткани Соматропин стимулирует костный метаболизм. У больных с дефицитом ГР и остеопорозом длительная терапия соматропином приводит к нормализации минерального состава и плотности костей. Стимулирует рост костей скелета в длину у детей, воздействуя на пластинки эпифиза трубчатых костей. [1][2][3] Влияние на состав тела Соматропин способствует нормализации структуры тела посредством увеличения мышечной массы и снижения жировой массы. Увеличивает число и размер клеток мышц, печени, вилочковой железы, половых желёз, надпочечников, щитовидной железы. Стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белков. [1][2][3] Физическая работоспособность Терапия соматропином увеличивает мышечную силу и физическую выносливость. Повышается также сердечный выброс, хотя механизм этого эффекта до конца не выяснен. Возможную роль в этом играет снижение периферического сосудистого сопротивления. [1][2][3] Психическое состояние У пациентов с недостаточностью ГР может наблюдаться снижение умственных способностей и изменения психического статуса. Соматропин повышает жизненный тонус, улучшает память и влияет на баланс нейротрансмиттеров в головном мозге. [1]

Всасывание

Биодоступность соматропина после подкожного введения составляет около 80% как у здоровых лиц, так и у пациентов с дефицитом ГР. [1][2][3]

После подкожного введения в дозе 0,1 МЕ/кг максимальная концентрация в плазме крови составляет 13–35 нг/мл, время достижения Cₘₐₓ — 3–6 часов. [1]

При подкожном введении 5 мг здоровым добровольцам Cₘₐₓ составила 72 ± 28 мкг/л, tₘₐₓ — 4,0 ± 2,0 ч. [3]

Абсолютная биодоступность соматропина после подкожного введения не различается у мужчин и женщин. [1][3]

Распределение

Соматропин проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки. [2]

Объём распределения: 0,49–2,11 л/кг [2]; по другим данным — около 1,3 л/кг. [1]

Биотрансформация

Метаболизируется в печени и почках. [1][2]

Элиминация

Период полувыведения после подкожного введения составляет 3–5 часов. [1][2]

Средний период полувыведения после внутривенного введения взрослым пациентам с дефицитом ГР — около 0,4 часа; после подкожного введения — 3 часа. [3]

Около 0,1% препарата в неизменённом виде выводится через кишечник. [1][2]

Особые группы пациентов

Данные о влиянии возраста, расы, нарушения функции печени, почек или сердца на фармакокинетические параметры соматропина отсутствуют. [1][2][3]

• Задержка роста вследствие недостаточной секреции гормона роста (дефицит гормона роста) у детей [1][2][3]
• Задержка роста при синдроме Шерешевского–Тернера у детей [1][2][3]
• Задержка роста при хронической почечной недостаточности у детей [1][2][3]
• Задержка роста вследствие внутриутробной задержки роста / пренатальная задержка роста у детей (низкорослые дети, рождённые с низкими для данного гестационного возраста показателями роста) [1][2][3]
• Задержка роста при синдроме Прадера–Вилли у детей [1][2][3]
• Подтверждённый выраженный врождённый или приобретённый дефицит гормона роста у взрослых (заместительная терапия) [1][2][3]

• Гиперчувствительность к соматропину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата. [1][2][3]
• Активные злокачественные новообразования любой локализации (противоопухолевая терапия должна быть завершена до начала лечения; применение соматропина должно быть прекращено при появлении признаков роста или рецидива опухоли). [1][2][3]
• Наличие признаков прогрессирования или рецидива опухоли гипофиза (или иных опухолей головного мозга); наличие таких опухолей должно быть исключено до начала терапии. [1][3]
• Ургентные состояния: осложнения после операций на сердце и брюшной полости, множественные травмы в результате несчастных случаев, острая дыхательная недостаточность. [1][2][3]
• Стимуляция роста у пациентов с закрытыми эпифизарными зонами роста. [1][2][3]
• Синдром Прадера–Вилли: тяжёлое ожирение, признаки обструкции верхних дыхательных путей или апноэ во сне, тяжёлые респираторные нарушения (имеются сообщения о внезапной смерти). [1][2]
• Активная пролиферативная или тяжёлая непролиферативная диабетическая ретинопатия. [1]
• Беременность. [1][2]
• Период новорождённости (включая недоношенных детей) в связи с наличием в составе бензилового спирта — только для дозировки 3,3 мг/мл (Омнитроп). [3]

• Сахарный диабет и состояния с высоким риском его развития (ожирение, синдром Шерешевского–Тернера, семейный анамнез); соматропин снижает чувствительность к инсулину. [1][2][3]
• Дефицит гормона роста, вторичный по отношению к внутричерепным новообразованиям (необходим регулярный контроль на предмет прогрессирования или рецидива опухоли). [1][2][3]
• Гипотиреоз и нарушения функции щитовидной железы. [1][2][3]
• Недостаточность функции надпочечников (требуется оптимизация заместительной ГКС-терапии). [1][2][3]
• Синдром Прадера–Вилли (риск обструкции верхних дыхательных путей, апноэ во сне). [1][2][3]
• Хроническая почечная недостаточность. [1][2]
• Пациенты пожилого возраста (повышенная чувствительность и склонность к нежелательным реакциям). [1][2][3]
• Период грудного вскармливания. [1][2][3]

Беременность. Применение соматропина в период беременности противопоказано [1][2]. По данным Омнитропа: клинических исследований безопасности применения у беременных не проводилось; не рекомендуется применение во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, не применяющих контрацепцию. [3] Исследования на животных не выявили негативного влияния на плод. При нормальном протекании беременности концентрация гипофизарного ГР заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе; необходимость заместительной терапии соматропином в третьем триместре беременности представляется маловероятной. [1][2]

Лактация. Достоверных сведений о проникновении соматропина в грудное молоко нет. Всасывание интактного белка в желудочно-кишечном тракте ребёнка крайне маловероятно. Тем не менее применение соматропина в период грудного вскармливания требует соблюдения мер предосторожности; применять следует с осторожностью. [1][2][3]

Данные о влиянии соматропина на фертильность человека в источниках не указаны. В исследованиях репродуктивной токсичности соматропина на животных клинически значимых эффектов не наблюдалось. [3]

Способ применения

Соматропин вводится подкожно, медленно, 1 раз в сутки, обычно на ночь. Следует регулярно менять места инъекций для профилактики липоатрофии. [1][2][3]

Взрослые с дефицитом гормона роста

Начальная доза: 0,15–0,3 мг/сут (0,45–0,9 МЕ/сут). Доза постепенно увеличивается в зависимости от эффекта и переносимости. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, как правило, не превышает 1,0–1,3 мг/сут (3–4 МЕ/сут). Женщинам может потребоваться более высокая доза, чем мужчинам. С возрастом нормальная физиологическая выработка ГР снижается, доза соответственно может быть уменьшена. [1][2][3]

При подборе дозы следует учитывать концентрацию ИФР-1 в плазме крови, клинический ответ и переносимость. [1][2][3]

Дети (суточные дозы)

Для синдрома Прадера–Вилли суточная доза не должна превышать 2,7 мг. [3]

Лечение начинают как можно в более раннем возрасте и продолжают до полового созревания и/или закрытия зон роста костей. [1][2][3]

Пожилые пациенты

Рекомендуется применение меньшей начальной дозы и более медленное её увеличение. Для пациентов старше 60 лет рекомендуется начальная доза 0,1–0,2 мг/сут с медленным увеличением до минимальной эффективной (редко более 0,5 мг). [3] Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен [1][2]; у пациентов старше 80 лет — также ограничен. [3]

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью функциональная активность почек перед началом терапии должна составлять менее 50% от нормальной; во время трансплантации почки лечение следует прекратить. [1][2]

Пациенты с нарушением функции печени

Данные об особенностях применения при нарушении функции печени в источниках не указаны.

Приготовление раствора (для лиофилизата)

Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций. Осторожно покачивают до полного растворения. Не встряхивать. Приготовленный раствор хранить при 2–8°С не более 72 часов. [1]

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Лейкоз — Редко (дети: при ДГР) [1]; нечасто (дети) [3]; частота неизвестна (взрослые, дети с СТ, ХПН, ВЗР, СПВ) [1] [1][2][3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (анафилактические реакции, образование антител к соматропину) — Редко (пострегистрационные данные) [1][2]

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто (взрослые) [2]; частота неизвестна (дети) [3] [2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Периферические и локальные отёки — Очень часто (взрослые) [1][3]; часто (взрослые) [2]; у детей: редко (ДГР) [1], нечасто (ВЗР, дети с СТ, ХПН) [1][3], часто (СПВ) [1] [1][2][3]

Сахарный диабет 2 типа — Редко (дети: ДГР, ВЗР); нечасто (взрослые) [1]; нечасто (дети пострегистрационные) [2]; частота неизвестна (прочие группы) [1][3] [1][2][3]

Гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе — Нечасто (дети) [2] [2]

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезия — Очень часто (взрослые) [1]; часто (взрослые, дети с СПВ) [1]; нечасто (дети) [3]; частота неизвестна (дети при ДГР, СТ, ХПН, ВЗР) [1] [1][2][3]

Доброкачественная внутричерепная гипертензия — Часто (дети с СПВ) [1]; нечасто (дети) [3]; частота неизвестна (взрослые, дети при ДГР, СТ, ХПН, ВЗР) [1][3] [1][2][3]

Синдром карпального (запястного) канала — Часто (взрослые) [3]; частота неизвестна (взрослые) [1] [1][3]

Головная боль — Часто (взрослые) [2]; частота неизвестна (дети и взрослые) [3] [2][3]

Бессонница — Часто (взрослые) [2]; очень редко (дети) [2] (Раствор для п/к введ. [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Панкреатит — Редко [2]; панкреатит у детей — имеются сообщения [1][3] [1][2][3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто (взрослые) [2]; нечасто (дети) [3] [2][3]

Сыпь, крапивница — Нечасто (дети) [3]; частота неизвестна (взрослые) [3]; пострегистрационные [2] [2][3]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто (взрослые) [1][3]; очень часто (дети с СТ) [1]; часто (дети с СПВ) [1]; нечасто (дети ВЗР) [1]; часто (дети) [3] [1][2][3]

Миалгия — Часто (взрослые) [1][3]; часто (дети с СПВ) [1]; нечасто (дети) [3]; частота неизвестна (дети при ДГР, СТ, ХПН) [1] [1][2][3]

Ригидность скелетных мышц (скелетно-мышечная ригидность) — Часто (взрослые) [1][3]; частота неизвестна (дети при ДГР, СТ, ХПН, ВЗР) [1]; частота неизвестна (дети) [3] [1][2][3]

Прогрессирование сколиоза — Нечасто (взрослые) [2]; имеются сообщения [1][2][3]

Эпифизеолиз головки бедренной кости, болезнь Легга–Кальве–Пертеса — Имеются сообщения (дети) [2][3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Нечасто (взрослые и дети) [2][3] [2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто (взрослые, пострегистрационные) [2]; очень редко (дети, пострегистрационные) [2] (Раствор для п/к введ. [2])

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ, остановка дыхания во сне — Часто (взрослые, пострегистрационные) [2] (Раствор для п/к введ. [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте введения (сыпь, зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль) — Часто (дети) [1][3]; частота неизвестна (взрослые и дети) [1][3] [1][2][3]

Отёк лица — Очень часто (взрослые) [3]; нечасто (взрослые) [3]; частота неизвестна (дети и взрослые) [3] [3]

Слабость — Часто [2] (Раствор для п/к введ. [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации кортизола в плазме крови — Частота неизвестна [1][2][3] [1][2][3]

Глюкозурия — Частота неизвестна [1]; лабораторные данные: у взрослых и детей [2] [1][2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Случаи передозировки неизвестны. [1][2]

Симптомы

Острая передозировка может привести к гипогликемии с последующим развитием гипергликемии. При длительной передозировке могут появиться признаки и симптомы, характерные для избытка ГР: развитие акромегалии и/или гигантизма, гипотиреоз, снижение концентрации кортизола в сыворотке крови. [1][2][3]

Лечение

Отмена препарата, симптоматическая терапия. После прекращения терапии рекомендуется контроль функции щитовидной железы. [1][2][3]

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды ингибируют стимулирующее действие соматропина на процессы роста. При необходимости проведения заместительной терапии ГКС следует тщательно подбирать дозы для предупреждения надпочечниковой недостаточности и подавления стимулирования роста. Соматропин снижает превращение кортизона в кортизол, что может проявить ранее не диагностированный центральный (первичный) гипоадренализм или привести к неэффективности малых доз ГКС при заместительной терапии. У пациентов, получающих заместительную терапию ГКС по поводу ранее диагностированного гипоадренализма, может потребоваться повышение поддерживающей или стрессовой дозы после начала терапии соматропином. [1][2][3]

Половые гормоны (эстрогены, андрогены, гонадотропины, анаболические стероиды)

Соматропин может увеличивать клиренс препаратов, метаболизируемых CYP3A4, включая половые гормоны, что может приводить к снижению их концентрации в плазме. Клиническая значимость данного воздействия не установлена. Сопутствующая терапия гонадотропинами, анаболическими стероидами, эстрогенами может оказывать влияние на эффективность соматропина. [1][2][3]

Женщинам, получающим пероральные препараты эстрогенов, может потребоваться более высокая доза соматропина. При прекращении приёма пероральных эстрогенов доза соматропина, возможно, должна быть снижена. [3]

Гормоны щитовидной железы / Левотироксин

Соматропин усиливает превращение тироксина в трийодтиронин, что может приводить к снижению концентрации Т4 и повышению Т3. У пациентов, получающих левотироксин в качестве заместительной гормональной терапии, может развиться гипертиреоз. [1][2][3]

Противоэпилептические средства

Соматропин может увеличивать клиренс противоэпилептических средств, метаболизируемых CYP3A4, что может приводить к снижению их концентрации в плазме. Клиническая значимость не установлена. [1][2][3]

Циклоспорин

Соматропин может увеличивать клиренс циклоспорина (субстрат CYP3A4), что может приводить к снижению его концентрации в плазме. Клиническая значимость не установлена. [1][2][3]

Инсулин и гипогликемические препараты

Соматропин снижает чувствительность к инсулину. Пациентам с сахарным диабетом, получающим соматропин, может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или других гипогликемических препаратов. [2][3]

Злокачественные новообразования

Активные злокачественные новообразования являются противопоказанием. Пациенты с дефицитом ГР, вторичным по отношению к внутричерепным новообразованиям, должны регулярно наблюдаться на предмет прогрессирования или рецидива опухоли во время терапии. Соматропин не следует назначать при наличии признаков активного роста опухоли. [1][2][3]

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

До начала лечения рекомендуется провести исследование глазного дна для исключения отёка диска зрительного нерва. При появлении тяжёлых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты рекомендуется фундоскопия. При подтверждении диагноза терапию соматропином следует прекратить. [1][2][3]

Инсулинорезистентность

Соматропин снижает чувствительность к инсулину; у части пациентов возможно развитие гипергликемии. Необходим периодический контроль концентрации глюкозы у всех пациентов, особенно у лиц с высоким риском СД (ожирение, синдром Шерешевского–Тернера, семейный анамнез). [1][2][3]

Функция щитовидной железы

При лечении соматропином активизируется переход Т4 в Т3 вне щитовидной железы; возможно снижение Т4 и повышение Т3. Мониторинг функции щитовидной железы должен проводиться у всех пациентов после начала терапии и при каждом изменении дозы. [1][2][3]

Функция надпочечников

Соматропин снижает концентрацию кортизола в плазме (возможно, путём воздействия на белки-переносчики или увеличения печёночного клиренса). Заместительная ГКС-терапия должна быть оптимизирована перед назначением соматропина. [1][2][3]

Синдром Прадера–Вилли

Имеются сообщения о случаях внезапного летального исхода при применении соматропина у пациентов с СПВ, имевших факторы риска: тяжёрое ожирение, дыхательную недостаточность в анамнезе, апноэ во сне или инфекцию дыхательных путей. До начала терапии следует провести обследование на обструкцию верхних дыхательных путей и апноэ. При появлении или усилении храпа или апноэ лечение следует прервать. Обязательно соблюдение ограниченной по калорийности диеты; контроль массы тела и сколиоза. [1][2][3]

Эпифизеолиз головки бедренной кости

При появлении хромоты или болей в бедре/колене во время терапии соматропином необходимо тщательное обследование пациента. [1][2][3]

Сколиоз

У некоторых детей в период быстрого роста может наблюдаться прогрессирование сколиоза; во время терапии необходим мониторинг. [2][3]

Панкреатит

Риск развития панкреатита у детей, получающих соматропин, повышен. При постоянных болях в животе следует исключить панкреатит. [1][2][3]

Образование антител

Примерно у 1% пациентов образуются антитела к соматропину. Связывающая способность антител невысока; они не оказывают влияния на скорость роста. При отсутствии ответа на терапию необходимо провести тестирование на наличие антител. [1][2][3]

Липоатрофия

Необходимо менять места инъекций для профилактики атрофии тканей. [1][2][3]

Критические состояния

Применение соматропина в дозе 5,3–8 мг/сут у взрослых в критическом состоянии (после операций на открытом сердце, брюшной полости, множественные травмы, острая дыхательная недостаточность) сопровождалось увеличением смертности по сравнению с плацебо (42% и 19% соответственно). [1][3]

Пожилые пациенты

Пациенты пожилого возраста более чувствительны к действию соматропина и более склонны к развитию нежелательных реакций. [1][2][3]

Дети

Соматропин применяется у детей по всем зарегистрированным показаниям: лечение начинают как можно в более раннем возрасте и продолжают до полового созревания и/или закрытия зон роста костей. [1][2][3]

Соматропин не оказывает влияния (или оказывает несущественное влияние) на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. [1][2][3]