Сиртуро - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:БедаквилинБедаквилин

Аналогичные препараты:Раскрыть

Сиртуро

таблетки внутрь

ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: таблетки

Состав:

На одну таблетку:

Действующее вещество: бедаквилина фумарат - 120,89 мг, в пересчете на бедаквилин - 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 152,91 мг, крахмал кукурузный - 66,00 мг, гипромеллоза 2910, 15 мПа-с - 8,00 мг, полисорбат 20 - 1,00 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 82,20 мг, кроскармеллоза натрия - 23,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,40 мг, магния стеарат - 4,60 мг.

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с выдавленной надписью «Т» над «207» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:Противотуберкулезное средство

АТХ:

J04AK05 Бедаквилин / бедахилин

Фармакодинамика:

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов).

Бедаквилин активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤ 0,008-0,12 мкг/л.

Не предполагается, что метаболит N-монодесметила (М2) оказывает значительное воздействие на клиническую эффективность, учитывая пониженный средний уровень воздействия у человека (от 23% до 31%) и пониженную противомикобактериальную активность (в 3-6 раз ниже) по сравнению с исходным веществом.

Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилина в первичных перитонеальных макрофагах и макрофагоподобных клеточных линиях была выше, чем внеклеточная активность. Бедаквилин также оказывает бактерицидное воздействие на дремлющие (находящиеся в покое) туберкулезные микобактерии. На мышиной модели, разработанной для изучения туберкулезной инфекции, бедаквилин продемонстрировал бактерицидную и стерилизующую активность. Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных микобактерий.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и немикобактериальные виды считаются устойчивыми к действию бедаквилина.

Взаимодействие фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Взаимодействие фармакокинетических и фармакодинамических свойств у пациентов не наблюдалось в пределах диапазона концентрации, достигаемой при приеме терапевтической дозы.

Механизмы развития резистентности

Механизмы приобретенной резистентности, влияющие на МИК бедаквилина, включают мутации в гене atpE, кодирующем АТФ-синтазу-мишень, и гене Rv0678, регулирующем экспрессию MmpS5-MmpL5 эффлюксной помпы. Целевые мутации, созданные в ходе доклинических исследований, привели к 8-133-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25-4,0 мкг/л. Мутации, основанные на активации эффлюксной помпы, наблюдались в доклинических и клинических штаммах. Это привело к 2-8-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25-0,50 мкг/л. Изоляты с эффлюксным механизмом резистентности также менее чувствительны к клофазимину.

Большинство штаммов, фенотипически резистентных к бедаквилину, обладают перекрестной устойчивостью к клофазимину. Штаммы, резистентные к клофазимину, могут сохранять чувствительность к бедаквилину.

Вклад изначально высокого уровня МИК бедаквилина, изначального наличия мутаций Rv0678 и/или увеличенного МИК бедаквилина на микробиологические результаты представляется неясным, в связи с малым количеством таких случаев в клинических исследованиях II фазы.

Предельные значения при проверке чувствительности

Клинические микробиологические лаборатории по необходимости должны предоставлять врачам результаты проверки чувствительности in vitro для противомикробных препаратов, используемых в больницах, в качестве периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности нозокомиальных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны способствовать выбору комбинации противомикробных препаратов для проведения терапии.

Предельные значения

Предельные значения МИК приведены ниже:

Наивысшее значение МИК в распределении МИК микроорганизмов немутантного типа (ECOFF) - 0,25 мкг/л.

Границы классификации устойчивости микроорганизмов:

Ч ≤ 0,25 мг/л;

У > 0,25 мг/л;

Ч = чувствительные;

У = устойчивые.

Чувствительные виды

Mycobacterium tuberculosis

По определению устойчивые микроорганизмы

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Немикобактериальные виды.

Фармакокинетика:

Оценка фармакокинетических свойств бедаквилина проводилась у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Экспозиция бедаквилина у пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью была ниже, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (С_m_ах) достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата. С_m_ах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей, которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилин следует принимать во время еды.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет > 99,9% для всех исследованных видов, включая человека. Связывание с белками плазмы метаболита N-монодесметила (М2) у человека составляет не менее 99,8%. У животных бедаквилин и его активный метаболит N-монодесметила (М2) активно распределялся в большинстве тканей, однако проникновение в мозг было на незначительном уровне.

Метаболизм

Основным изоферментом СУР, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывал значимого воздействия на активность каких- либо из исследованных изоферментов CYP450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и CYP4A и не индуцирует активность CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19). В исследованиях in vitro бедаквилин и N-монодезметил (М2) не являлись субстратами Р-гликопротеина.

Бедаквилин, в отличие от М2, представлял собой слабый субстрат ОСТ1, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в исследованиях in vitro. Бедаквилин и М2 в клинически значимых концентрациях не ингибировали транспортеры Р-гликопротеин, ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2 в исследованиях in vitro. Исследование in vitro показало, что бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP. Клиническая значимость не установлена.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило <0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения С_m_ах концентрация бедаквилина в плазме снижается три- экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (Т_{1/2 терм}) бедаквилина и М2 составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Различные группы

Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), АUC_672ч для бедаквилина и М2 была на 19% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Способ применения и дозы», см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с недостаточностью функции почек

Бедаквилин исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг бедаквилина три раза в неделю, клиренс креатинина (диапазон 40-227 мл/мин) не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация препарата может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, то количество бедаквилина, удаляемого при проведении процедуры гемодиализа или перитонеального диализа, будет низким (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC₁₆₈_h) на 24 неделе - 178 мкг*ч/мл (90% интервал прогнозирования: 55,8-383 мкг*ч/мл) у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг при применении бедаквилина в дозе, используемой у взрослых (400 мг 1 раз в сутки в течение первых двух недель и 200 мг 3 раза/неделю в течение следующих 22 недель). У подростков с массой тела от 30 до 40 кг ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC₁₆₈_h) на 24 неделе в среднем: 224 мкг*ч/мл; 90% интервал прогнозирования: 77,4-474 мкг*ч/мл) по сравнению со взрослыми пациентами. Ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC₁₆₈_h) на 24 неделе у взрослых - 127 мкг*ч/мл (90% интервал прогнозирования: 39,7-249 мкг*ч/мл).

Фармакокинетика бедаквилина у детей в возрасте до 14 лет или с массой тела менее 38 кг не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Данные о фармакокинетике бедаквилина у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены (n=2).

Исследование фармакокинетических свойств бедаквилина в группе пациентов, инфицированных туберкулезом (возрастной диапазон от 18 до 68 лет), не выявило влияние возраста на фармакокинетические свойства бедаквилина.

Этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение бедаквилином, была установлена более низкая экспозиция бедаквилина у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Описанная пониженная экспозиция не рассматривалась как клинически значимая ввиду отсутствия четкой связи между экспозицией бедаквилина и ответом на терапию. Кроме того, частота положительных ответов у пациентов разных рас, прошедших курс лечения бедаквилином, была сопоставимой.

Пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение бедаквилином, не установлено связанных с полом клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Показания:

Препарат Сиртуро показан к применению у взрослых и подростков (от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости других антибактериальных препаратов.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к препарату и/или любому другому компоненту препарата;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 12 лет;
масса тела менее 30 кг;
тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²);
тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);
врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);
декомпенсированная сердечная недостаточность;
у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, или с развитием аритмии по типу «torsade de pointes»;
у пациентов с брадиаритмией, в том числе в анамнезе;
у пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
у пациентов с гипотиреозом, в том числе в анамнезе;
одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов: с гатифлоксацином, моксифлоксацином, спарфлоксацином).

Беременность и лактация:

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому бедаквилин противопоказан к применению у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет.

Данные о применении препарата Сиртуро у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют, поэтому применение бедаквилина в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность:

Репродуктивная функция

Данные по воздействию бедаквилина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Способ применения и дозы:

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ-ТБ.

Бедаквилин необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. Если результаты исследования лекарственной устойчивости in vitro отсутствуют, бедаквилин необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента.

При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данными клинико-рентгенологического обследования.

Бедаквилин рекомендуется принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетку бедаквилина рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемый режим дозирования бедаквилина:

Взрослые (18 лет и старше)

1-2 неделя: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз в cутки, ежедневно;

3-24 неделя: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю, с перерывом не менее 48 часов между приемом препарата.

Подростки (от 12 до 18 лет, с массой тела не менее 30 кг)

Продолжительность лечения

Общая продолжительность курса лечения бедаквилином составляет 24 недели.

Данных по применению бедаквилина с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения с бедаквилином может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями) (см. раздел «Побочное действие»).

Пропуски приема препарата

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема бедаквилина в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать прием в обычном режиме.

При пропуске суточной дозы препарата начиная с 3-й недели (200 мг в сутки, 3 раза в неделю), следует принять пропущенную дозу как можно раньше, а затем продолжить прием в обычном режиме

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность бедаквилина у детей до 12 лет и массой тела менее 30 кг не установлены (см. раздел «Особые указания»).

Бедаквилин может быть включен в схему лечения подростков в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 30 кг и подтвержденным или вероятным диагнозом МЛУ-ТБ, установленным на основании клинических признаков и симптомов легочного МЛУ-ТБ с учетом эпидемиологической ситуации и принимая во внимание международные/национальные руководства (см. раздел «Показания к применению»).

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Данные о применении бедаквилина у пожилых пациентов (n=2) ограничены (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, бедаквилин применять не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения в режиме дозирования бедаквилина не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность не изучена и применять бедаквилин в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»).

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро были определены на основании обобщенных данных исследований (контролируемых и неконтролируемых) проведенных у 335 пациентов, получавших препарат Сиртуро в сочетании с фоновой терапией противотуберкулезными лекарственными средствами. Наиболее частыми побочными реакциями (>10,0% пациентов) во время лечения были: тошнота (35,3% в группе Сиртуро и 25,7% в группе плацебо), боль в суставах (29,4% и 20,0% соответственно), головная боль (23,5% и 11,4%), рвота (20,6% и 22,9%) и головокружение (12,7% и 11,4% соответственно в группе Сиртуро и группе плацебо).

Список нежелательных реакций, представленный в виде таблицы

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро, установленные во время контролируемых исследований с участием 102 пациентов, получающих лечение препаратом Сиртуро, приведены в таблице ниже. Нежелательные реакции на препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000)).

Система классов органов (СКО)	Категория частоты	Нежелательные реакции
Со стороны нервной системы	Очень частые	Головная боль, головокружение
Со стороны сердца	Частые	Удлинение интервала QT на ЭКГ
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень частые	Тошнота, рвота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частые	Диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Частые	Повышение активности трансаминаз*
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень частые	Артралгия
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Частые	Миалгия

* повышение активности трансаминаз включает увеличение (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT)); повышение активности ферментов печени; нарушение функции печени.

Передозировка:

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки бедаквилином отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Не абсорбировавшийся бедаквилин может быть выведен при приеме активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Взаимодействие:

Выведение бедаквилина in vivo полностью не охарактеризовано. CYP3A4 является основным изоферментом CYP, задействованным в метаболизме бедаквилина in vitro и формировании метаболита N-монодесметила (М2). Выведение бедаквилина с мочой несущественно. Бедаквилин и М2 не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Индукторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может снизиться при совместном применении с индукторами CYP3A4.

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина и рифампицина, применяемых однократно, у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52% [90% ДИ (-57; -46)]. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения препарата с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (например, эфавиренз, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), назначаемыми системно.

Ингибиторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может повыситься при совместном применении с ингибиторами CYP3A4. При кратковременном совместном применении кетоконазола и бедаквилина у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (12; 32)]. Более выраженное воздействие бедаквилина может наблюдаться во время длительного совместного применения с кетоконазолом или другими ингибиторами CYP3A4. Клинические данные по безопасности при многократном применении бедаквилина больше указанной дозы отсутствуют.

В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности «печеночных» трансаминаз (см. раздел «Особые указания»).

Другие противотуберкулезные препараты

Совместное применение бедаквилина с изониазидом/пиразинамидом у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ ТБ не наблюдалось значительного влияния бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

При изучении взаимодействия однократного приема бедаквилина и многократного приема лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (11; 34)]. Более выраженное воздействие на содержание бедаквилина в плазме может наблюдаться во время длительного совместного применения с лопинавиром/ритонавиром. Опубликованные данные о пациентах, проходивших лечение бедаквилином в рамках лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и антиретровирусной терапии, основанной на лопинавире/ритонавире, показали, что за 48 часов воздействие бедаквилина (AUC) увеличивается приблизительно в два раза. Это увеличение происходит вероятнее всего из-за ритонавира. Если польза значительно превышает риски, бедаквилин можно с осторожностью применять совместно с лопинавиром/ритонавиром. Увеличение содержания бедаквилина в плазме предполагается при его применении совместно с другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ. Следует отметить, что не рекомендуется изменять дозировку бедаквилина в случаях комбинированной терапии с лопинавиром/ритонавиром или другими ингибиторами протеазы ВИЧ, усиливаемыми ритонавиром. Данные, подтверждающие уменьшенную дозу бедаквилина в подобных случаях, отсутствуют.

Совместное применение однократного приема бедаквилина и многократного приема невирапина не привело к клинически значимым изменениям содержания бедаквилина в плазме крови. Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют (см. раздел «Особые указания»), Эфавиренз является умеренным индуктором активности СУР3А4, и его совместное применение с бедаквилином может привести к снижению AUC бедаквилина и потере активности, и, следовательно, не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал QТ

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT не исключается. Рекомендуется проводить периодический мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Интервал QТ и совместное применение клофазимина

В открытом исследовании 2b фазы на 24 неделе терапии у 17 взрослых пациентов, которые использовали в комбинации клофазимин среднее увеличение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) было больше (среднее отклонение от стандартного значения 31,9 мс), чем у пациентов, не применяющих клофазимин в комбинации (среднее отклонение от стандартного значения 12,3 мс). (см. раздел «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только для взрослых пациентов.

Особые указания:

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Отсутствуют клинические данные по использованию бедаквилина для лечения следующих заболеваний:

экстрапульмональный туберкулез (например, туберкулез центральной нервной системы, костей)
микобактериальные инфекции, кроме вызванных Mycobacterium tuberculosis
латентная инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis

Клинические данные по применению бедаквилина в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного бактериями Mycobacterium tuberculosis, чувствительными к препарату, отсутствуют.

Устойчивость к бедаквилину

Бедаквилин следует использовать только в соответствующей комбинированной схеме лечения МЛУ-ТБ, как это рекомендовано государственными стандартами лечения туберкулеза, для предотвращения развития резистентности к препарату.

Влияние на летальность

В клиническом исследовании С208 на протяжении 120 недель, в процессе которого препарат Сиртуро принимался 24 недели в сочетании с фоновой терапией, в группе препарата Сиртуро отмечено увеличение количества летальных исходов по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Причина дисбаланса не установлена; признаки причинной взаимосвязи с лечением препаратом Сиртуро отсутствуют. Дополнительную информацию по летальным исходам в ходе клинического исследования С209 см. в подразделе «Фармакодинамика».

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Бедаквилин удлиняет интервал QT. Необходимо выполнить электрокардиограмму перед началом лечения бедаквилином и далее не менее одного раза в месяц после начала лечения. Перед началом терапии необходимо определить уровень калия, кальция и магния в крови и при отклонении от нормы необходима коррекция. При удлинении интервала QT необходимо осуществлять контроль электролитов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»).

При одновременном применении бедаквилина с препаратами, удлиняющими интервал QT (включая деламанид и левофлоксацин) нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении бедаквилина с препаратами способными вызвать удлинение интервала QT. В случае совместного применения таких лекарственных препаратов с бедаквилином, необходимо проводить клинический мониторинг, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ. В случае необходимости совместного применения клофазимина с бедаквилином рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Не рекомендуется начинать прием бедаквилина пациентам со следующими состояниями, за исключением случаев, когда польза бедаквилина значительно превышает возможные риски:

сердечная недостаточность;
интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании);
личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу «torsade de pointes»;
гипотиреоз, в том числе в анамнезе;
брадиаритмия, в том числе в анамнезе;
совместное применение с антибиотиками группы фторхинолонов, вызывающими значительное удлинение интервала QT (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин);
гипокалиемия.

Прием бедаквилина необходимо прервать в случае, если у пациента развивается:

клинически значимая желудочковая аритмия
интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании).

При синкопальном состоянии необходимо сделать ЭКГ для определения удлинения интервала QT.

Влияние на функцию печени

В ходе клинических исследований при лечении бедаквилином в сочетании с фоновой терапией наблюдались повышенные показатели трансаминаз или повышение активности аминотрансфераз со значением общего билирубина ≥ 2х верхней границы нормы (см. раздел «Побочное действие»). Пациентов необходимо наблюдать в течение курса лечения в виду того, что наблюдалось медленное повышение уровня печеночных ферментов с постепенным увеличением в течение 24 недель. Необходимо контролировать появление симптомов и результаты лабораторных тестов (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза и билирубин) в начале терапии, ежемесячно в ходе лечения и при необходимости. В случае если ACT и АЛТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, необходимо пересмотреть режим лечения, а также необходимо прекратить лечение бедаквилином и/или любую фоновую терапию гепатотоксическими препаратами.

В ходе лечения бедаквилином следует избегать прием других гепатотоксических лекарственных препаратов и алкоголя, особенно пациентам с ослабленной функцией печени.

Педиатрические пациенты

Предполагается, что у подростков с массой тела от 30 до 40 кг средняя экспозиция будет выше по сравнению со взрослыми пациентами (см. подраздел «Фармакокинетика»). Это может быть связано с повышенным риском удлинения интервала QT или гепатотоксичности.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Индукторы CYP3A4

Бедаквилин метаболизируется цитохромом CYP3A4. Совместный прием бедаквилина с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4, может привести к снижению плазменной концентрации бедаквилина и уменьшить терапевтический эффект. Следовательно, необходимо избегать систематического совместного применения бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Ингибиторы CYP3A4

Совместный прием бедаквилина с лекарственными средствами, являющимися умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, может привести к усилению системного воздействия бедаквилина, что может увеличить риск нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Следовательно, необходимо избегать систематического совместного применения бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 последовательно в течение 14 дней. При необходимости такого совместного применения, рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и показателей трансаминаз.

Применение бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов

Клинические данные по безопасности и эффективности применения бедаквилина совместно с антиретровирусными препаратами отсутствуют.

Клинические данные по эффективности бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов, не подвергающихся антиретровирусной терапии (APT), ограничены. У всех пациентов, участвующих в исследовании, количество клеток CD4+ превышало значение 250 х 10⁶ клеток/л (N = 22; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы

Препарат Сиртуро содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данное лекарственное средство.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС (например, головокружение) на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 100 мг.

Упаковка:

По 188 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (во флаконе).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002281

Дата регистрации:2013-10-22

Дата переоформления:2022-03-11

Владелец Регистрационного удостоверения:

ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Производитель:

ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Представительство:

ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Дата обновления информации: 2023-01-17

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Сиртуро (Sirturo)