Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике: исследование CVD-REAL

Аметов А. С., Камынина Л. Л., Литвиненко В. М.

ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

МКБ-10:

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

В статье представлена информация о международном ретроспективном наблюдательном когортном исследовании CVD-REAL, в котором получены данные об использовании ингибиторов SGLT2 пациентами с сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике. Выявлено, что популяционная когорта пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, имеет низкий сердечно-сосудистый риск в сравнении с пациентами, включенными в исследование EMPA-REG OUTCOME18. В исследовании CVD-REAL подтверждено снижение частоты госпитализаций и общей смертности среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне приема ингибиторов SGLT2 в реальной эндокринологической практике.
сахарный диабет типа 2, ингибиторы SGLT2, дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, CVD-REAL, EMPA-REG, сердечно-сосудистый риск, сердечная недостаточность

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 28-36.

Современным подходом в управлении сахарным диа­бетом типа 2 (СД2) является внедрение инноваци­онных сахароснижающих препаратов, использо­вание которых связано с минимальным риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это особенно актуально для коморбидных пациентов, страдающих СД2, так как именно сердечно-сосудистые риски ассоциированы с развитием его фатальных и нефатальных макро- и микрососудистых осложнений. Согласно статисти­ческим данным, риск развития ССЗ, прежде всего острого инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга у пациентов с СД2 повышен в 2-5 раз по сравнению с людьми без нару­шения углеводного обмена [1]. Согласно популяционным данным, у пациентов с СД2 в возрасте 40-65 лет отношение рисков (HR) общей смертности (скорректированное по статусу курильщика) повышено в 2 раза [HR=2,07 (1,95-2,20)], а сердечно-сосудистой - в 3 раза [HR=3,25 (2,87-2,68)]. Между тем в настоящее время СД2 продолжает рассма­триваться как эквивалент ССЗ [2]. Так, у пациентов с СД2 отмечаются высокий риск развития сердечной недоста­точности и высокая частота сердечно-сосудистой смерт­ности, при этом повышение уровня гликированного гемо­глобина на каждый 1% в диапазоне >7,5% сопровождается повышением риска развития сердечной недостаточности на 15% [3].

Сердечно-сосудистый риск оценивается в рамках крупно­масштабных клинических исследований, как рандомизированных плацебо-контролируемых, так и наблюдательных. При этом объединенный анализ баз национальных регистров с позиции использования сахароснижающего препарата по сравнению с применением препаратов других классов пре­доставляет объективные данные об эффективности и без­опасности в реальной клинической практике. Ведь именно реальное клиническое использование сахароснижающих препаратов является конечной целью трансляционной меди­цины, переводящей достижения науки в рутинную эндокри­нологическую практику, а также залогом реализации персо­нифицированного подхода к коморбидному пациенту с СД2.

В настоящее время назначение фармакологической терапии СД2 рассматривается не как неудача диетотерапии и усилий по изменению образа жизни, а является залогом успешного многофакторного управления заболеванием. Так, в обновленных клинических рекомендациях по лече­нию СД2, опубликованных Американской ассоциацией клинических эндокринологов (American Association of Cli­nical Endocrinologists, AACE) и Американским колледжем эндокринологии (American College of Endocrinology, ACE) в 2016 г. [4], в сравнении с предшествующей редакцией AACE 2013 г. [5, 6] все имеющиеся в распоряжении эндокринолога и врача общей практики сахароснижающие препараты оце­ниваются в отношении их влияния на сердечно-сосудистые исходы.

При этом профиль сахароснижающего препарата харак­теризуется с позиции устранения висцерального ожирения, риска развития гипогликемий и оценки сердечно-сосуди­стой безопасности в отношении минимизации риска разви­тия и прогрессирования атеросклеротических ССЗ и сердеч­ной недостаточности (рис. 1).

Ингибиторы SGLT2, согласно данному Алгоритму, могут быть использованы на всех этапах интенсификации сахароснижающей терапии - как в виде моно-, двойной или тройной пероральной сахароснижающей терапии, так и в комбинации с инсулинотерапией и инкретиномиметиками. При этом назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с предыдущей редакцией становится более приоритетным. Данный спектр использования ингибиторов SGLT2 очер­чен и в последней редакции российских Алгоритмов спе­циализированной медицинской помощи больным сахар­ным диабетом [7]. Необходимо отметить, что дальнейшая интенсификация прандиального контроля при назначе­нии неинсулиновых препаратов в качестве альтернативы прандиальному инсулину рассматривается с позиции уже не только инкретиновой, но и инкретино-глифлозиновой петли (рис. 2).

Подтверждение сердечно-сосудистой безопасности инновационных препаратов предписано FDA с 2008 г. [8]. В рамках этого решения проводятся крупномасштабные клинические исследования по изучению сердечно-сосуди­стой безопасности ингибиторов SGLT2 с участием пациен­тов, страдающих СД2 и тяжелыми ССЗ. В сентябре 2015 г. было завершено плацебо-контролируемое рандомизиро­ванное исследование (РКИ) EMPA-REG OUTCOME16, оце­нившее использование ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина у 7062 пациентов с СД2 и ССЗ. В исследовании EMPA-REG продемонстрировано отношение рисков HR для первичной конечной точки MACE - 0,86 (0,74-0,99), госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - 0,65 (0,50-0,85), общей смертности - на 0,68 (0,57-0,82). Было оценено отно­шение рисков и для некоторых других сердечно-сосуди­стых конечных точек: безболевой инфаркт миокарда - 1,28 (0,70-2,33), госпитализация по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) - 0,99 (0,73-1,34), фатальный и нефаталь­ный инсульт головного мозга - 1,18 (0,89-1,56), нефатальный инсульт - 1,24 (0,92-1,67), транзиторная ишемическая атака - 0,85 (0,51-1,4), сердечно-сосудистая смертность - 0,72 (0,55-0,79) [9, 10].

В апреле 2019 г. ожидается завершение плацебо-контролируемого РКИ DECLARE-TIMI58, оценивающего использова­ние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина у 17 276 пациентов с СД2, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, и позво­ляющего окончательно ответить на вопрос о правомерности рассмотрения сердечно-сосудистой безопасности как класс-специфического эффекта глифлозинов [11]. В 2017 г. также ожидается раскрытие результатов еще одного плацебо-контролируемого РКИ CANVAS с участием 4327 пациентов с предсуществующими ССЗ или высоким сердечно-сосуди­стым риском у принимающих канаглифлозин.

Между тем рассматривается вопрос о возможности экс­траполяции результатов перечисленных выше плацебо-контролируемых РКИ с участием пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, принимающих глифлозины, на реальную клиническую популяцию пациентов с СД2, имеющих более низкий риск развития ССЗ. Возникает вопрос: различается ли эффект глифлозинов у пациентов с СД2 и сердечной недо­статочностью и у пациентов с СД2, не имеющих сердечно­сосудистых осложнений? Клинические портреты пациентов, получающих глифлозины в наблюдательных и плацебо-контролируемых РКИ, проводимых для подтверждения их сер­дечно-сосудистой безопасности, в значительной степени различны. Следует отметить, что анализ данных националь­ных Регистров сахарного диабета и электронных баз данных свидетельствует о том, что стартовая терапия ингибиторами SGLT2 проводится пациентам с СД, не имеющим ССЗ.

Восполнить пробел в оценке использовании ингиби­торов SGLT2 и их сердечно-сосудистой пользы в реальной клинической практике позволяют выводы исследования CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Out­comes in New Users of SGLT-2 Inhibitors, NCT02993614), результаты которого впервые были доложены на 66-й науч­ной сессии Американской коллегии кардиологов. Офи­циальное название исследования - Characteristics and Cardiovascular and Mortality Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Initiating Treatment With Sodium-glucose Co-transporter-2 Inhibitors (SGLT-2i) and Other Glucose Lowering Drugs.

CVD-REAL является крупномасштабным международным ретроспективным наблюдательным сравнительным когортным исследованием открытого типа, в котором исполь­зованы данные национальных регистров и электронных баз, созданных в 6 странах: США (Humedica, MarketScan), Великобритании [Clinical Practice Research Datalink (CPRD) и The Health Improvement Network (THIN)], Германии [Diabetes Patientenverlaufsdokumentation (DPV], Швеции (DAISY database), Дании (DAFFODIL database) и Норвегии (DAPHNE database). В исследование CVD-REAL было вклю­чено свыше 1,4 млн пациентов с СД2, 1 489 855 из которых в период наблюдения начали сахароснижающую терапию: 154 523 - ингибиторами SGLT2 и 154 523 - препаратами дру­гих классов.

Цель исследования - оценка ингибиторов SGLT2 в срав­нении с сахароснижающими препаратами других классов при назначении их в реальной клинической практике пациентам с СД2 на основании изучения следующих пока­зателей:

1) частоты госпитализаций по поводу сердечной недо­статочности (первичная конечная точка);

2) общей смертности (вторичная конечная точка; по данным Национальных регистров Великобритании и северо­европейских стран);

3) частоты развития острого инфаркта миокарда и фиб­рилляции предсердий (дополнительные эксплораторные ко­нечные точки, дескриптивное описание).

Первичные и вторичные конечные точки представлены как HR (hazard ratio, отношение рисков) в виде среднего зна­чения с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Гомогенность пациентов обеих групп: основной (назна­чение ингибиторов SGLT2) и группы сравнения (других классов сахароснижающих препаратов), - была достиг­нута при использовании рандомизационной модели 1:1 с помощью непараметрического метода отбора, подобного по коэффициенту склонности, устраняющего системати­ческие различия между группами сравнения, что позво­лило достичь максимального соответствия характеристик у пациентов сравниваемых групп на момент включения в исследование.

Период наблюдения в исследовании составил времен­ной интервал от разрешения на клиническое использование первого ингибитора SGLT2 в каждой стране до последних представленных данных об использовании глифлозинов. Соответственно включение пациентов в исследование опре­делялось временной границей "ноябрь 2012 г." для Норве­гии, Германии и Великобритании и "март 2013 г." для США. При этом наиболее часто используемым ингибитором в евро­пейских странах был дапаглифлозин (92% назначений в сравнении с 2 и 6% канаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). В США первым был зарегистрирован канаглифлозин (76% назначений в сравнении с 19 и 5% дапаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). Дли­тельность периода наблюдения за каждым пациентом соста­вила 1 год. Отмечено ежегодное увеличение кумулятивной частоты назначения ингибиторов SGLT2 (рис. 3).

Критериями включения пациентов в исследование CVD-REAL явилось подтверждение диагноза СД2 у пациента старше 18 лет и нахождение электронной карты пациентов в базе данных в продолжение не менее 1 года перед стар­товым назначением глифлозинов или других сахароснижающих препаратов. К критериям исключения отнесены диагноз СД1, а также развитие гестационного СД в течение предше­ствовавшего включению в исследование года.

ССЗ на момент включения в исследования были диа­гностированы у 13% пациентов, в том числе инфаркт мио­карда - у 3%, нестабильная стенокардия - у 2, сердеч­ная недостаточность - у 3, фибрилляция предсердий -у 4, инсульт головного мозга - у 4, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей - у 3%. Кроме того, у 3% участников исследования CVD-REAL на момент включе­ния была диагностирована хроническая болезнь почек.

В первом представлении данных CVD-REAL на основе метаанализа 4 баз данных об оказании первичной и госпитальной помощи (Великобритания, Германия), медицинских страховых требований и электронных карт (США), Нацио­нального регистра (Швеция) было показано, что назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с препаратами других клас­сов достоверно значимо снижало частоту госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. При обработке дан­ных о 364 828 пациентах (более 175 000 пациенто-лет) было установлено, что исходные характеристики пациентов обеих групп сопоставимы. В период наблюдения зарегистриро­вано 734 новых случаев госпитализаций по поводу сердеч­ной недостаточности (скорость развития 0,41 на 100 па­циентов в год). Объединенное отношение рисков при рас­смотрении частоты подобных госпитализаций составило HR=0,52 (0,47-0,58) в пользу назначения ингибиторов SGLT2. При этом снижение частоты госпитализаций по поводу сер­дечной недостаточности при стартовом назначении глифлозинов отмечено во всех странах (рис. 4).

Представляет интерес анализ баз данных отдельных стран.

Подтверждено несоответствие клинических портре­тов пациентов с СД2 великобританской популяции, кури­руемых в реальной клинической практике, и пациентов, принявших участие EMPA-REG OUTCOME18. Так, согласно анализу баз данных Royal College of General Practitioners Research и Surveillance Centre (1 238 909 пациентов, 60 327 с СД2), стартовое назначение глифлозинов чаще всего проводится пациентам, не имеющим предшеству­ющих сердечно-сосудистых осложнений, в сравнении с пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском и включенными в сердечно-сосудистые исследования сахароснижающих препаратов. Так, только 15,7 (15,5-16,0)% пациентов с СД2 имели высокий сердечно-сосудистый риск, сопоставимый с имеющимся у пациентов, вклю­ченных в исследование EMPA-REG OUTCOME18. При этом в структуре стартового назначения ингибиторов SGLT2 количество пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосу­дистым риском составило 11,1 (9,8-12,4)%. Кроме того, в реальной клинической практике высокий сердечно-сосу­дистый риск ассоциируется с возрастом старше 70 лет, однако в исследовании EMPA-REG OUTCOME18 доля пожи­лых пациентов не превышала 25% [14].

Выполнено популяционное когортное исследование открытого типа на основе анализа великобританской базы The Health Improvement Network Database (THIN), содер­жащей данные о 22 124 пациентах с СД2, курируемых в звене общей практики. Дапаглифлозин был назначен 4444 из них, остальные пациенты не получали терапию глифлозинами. При этом данные о пациентах были сопоставимы в отношении возраста, гендерных различий, индекса массы тела (ИМТ), длительности установления диагноза СД2 и ста­туса курильщика. Период наблюдения за когортами длился с января 2013 г. по сентябрь 2015 г.

В качестве первичной конечной точки иcследования CVD-REAL оценивался показатель общей смертности в объ­единенных (по сердечно-сосудистому риску - низкому и высокому) когортах пациентов, получавших и не получав­ших ингибиторы SGLT2. Вторичные конечные точки отражали показатели общей смертности в популяции пациентов с СД2 и низким сердечно-сосудистым риском, а также частоту раз­вития у них ССЗ.

Установлено, что назначение ингибиторов SGLT2 ассо­циировалось с более благоприятными показателями общей смертности в объединенной по сердечно-сосудистому риску когорте пациентов [скорректированный коэффициент заболеваемости aIRR=0,50 (0,33-0,75), р=0,001]. При этом в когорте пациентов с низким сердечно-сосудистым риском скорректированный показатель общей смертности был еще ниже [aIRR=0,44 (0,25-0,78), р=0,002]. Показано, что риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском был сопоставим в обеих когортах [aIRR=0,89 (0,61-1,33), р=0,546]. К впервые развившимся ССЗ были отнесены случаи развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта головного мозга, транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка сердца, зарегистрированные в период наблюдения у пациентов с низким сердечно-сосу­дистым риском (см. таблицу).

Таким образом, пациенты, получавшие дапаглифлозин, независимо от индивидуального уровня риска ССЗ, имели более низкий уровень общей смертности (рис. 5).

В рамках актуальности инкретино-глифлозиновой петли AACE/ACE-2016 в качестве альтернативы назначению инсулинотерапии несомненный интерес представляют резуль­таты анализа еще одной европейской базы данных, включен­ной в исследование CVD-REAL - DAISY database, содержащей данные о вновь назначенных лекарственных препаратов в Швеции. Традиционно в Швеции инсулин рассматривается в качестве препарата второй линии для двойной комбина­ции с метформином. Широко используются инсулины дли­тельного, средней продолжительности и короткого действия, а также премиксы инсулина. Период наблюдения - июль 2013 г. - декабрь 2014 г., когда единственным применяемым в Швеции ингибитором SGLT2 был дапаглифлозин. 21 758 па­циентов с СД2 из 37 603 были рандомизированы в соотно­шении 1:1 в когорты приема инновационных сахароснижающих препаратов (дапаглифлозина и ингибиторов ДПП-4) и стартовой инсулинотерапии (1,51, 1,53 и 1,40 пациенто-лет соответственно). При проведении субанализов "дапаглифлозин/инсулин" (рандомизация 2:1), "ингибиторы ДПП-4/ инсулин" было установлено, что назначение дапаглифлозина ассоциировалось со снижением общей смертности на 56% [отношение рисков (HR) = 0,44 (0,28-0,70)] и частоты развития ССЗ на 49% [HR=0,51 (0,30-0,86)]. При этом терапия ингибиторами ДПП-4 также ассоциировалась со сни­жением общей смертности [HR=0,59 (0,51-0,67)], однако частота развития новых ССЗ оказалась сопоставима на фоне приема инкретинов и в контрольной группе инсулинотерапии [HR=0,87 (0,75-1,01)]. Кривые Каплана-Мейера для оценки общей смертности и кумулятивной частоты развития ССЗ представлены на рис. 6.

Следует отметить, что прием дапаглифлозина харак­теризовался снижением частоты развития тяжелых гипогликемий, потребовавших госпитализации, в сравнении с пациентами, которым была назначена стартовая инсулинотерапия [HR=0,45 (0,05-3,76)], однако межгрупповое различие не достигло статистически достоверной значи­мости вследствие очень малого числа эпизодов тяжелых гипогликемий, зарегистрированного на фоне приема дапаглифлозина.

Снижение сердечно-сосудистого риска, в частности госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, при использовании ингибиторов SGLT2 обусловлено инсулин-независимым механизмом действия, индуцирующим осмо­тический диурез, снижение массы тела и систолического артериального давления. При этом, как свидетельствуют результаты уже раскрытых к настоящему времени популяционных и рандомизированных клинических исследований, положительный сердечно-сосудистый эффект отмечается в популяции пациентов с СД2 не только с высоким, но и с низким кардиальным риском. Объединенный анализ результатов завершенных (EMPA-REG OUTCOME18, CVD-REAL), продолжающихся исследований (CANVAS, DECLARE) и посто­янно расширяющихся международных электронных баз данных о долгосрочном использовании ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволит получить окончательный ответ о положительном класс-эффекте глифлозинов. При этом исследование CVD-REAL имеет непреходящее значение, так как позволило оценить использование инги­биторов SGLT2 с точки зрения снижения показателей общей смертности и частоты госпитализаций по поводу хрониче­ской сердечной недостаточности в реальной клинической практике на примере популяционного среза пациентов, стра­дающих СД2 и имеющих различный (чаще - низкий) уровень кардиального риска.

Выводы

1. Согласно международному наблюдательному когортному сравнительному исследованию открытого типа CVD-REAL терапия ингибиторами SGLT2 у пациентов с СД2 в реальной клинической практике ассоциируется со сниже­нием частоты госпитализаций по поводу сердечной недо­статочности, а также со снижением показателей общей смертности в сравнении с назначением сахароснижающих препаратов других классов.

2. Ранее полученные данные о снижении сердечно­сосудистого риска на фоне применения ингибиторов CGLT2 в плацебо-контролируемых РКИ, проводимых для подтверж­дения сердечно-сосудистой безопасности инновационных сахароснижающих препаратов, могут быть подтверждены и в когорте пациентов с СД2, имеющих низкий сердечно­сосудистый риск.

3. Назначение пациентам с СД2 и низким сердечно-сосу­дистым риском ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволяет снизить частоту развития ССЗ, а также обусловливает снижение общей смертности у пациентов как с высоким, так и с низким сердечно-сосудистым риском.

Сведения об авторах

Аметов Александр Сергеевич

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: endocrine@mtu-net.ru

Камынина Людмила Леонидовна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач-эндокринолог кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: petrology@yandex.ru

Литвиненко Владислав Михайлович

Должность: врач-эндокринолог

Место работы: Многопрофильный медицинский центр "123", Сочи

e-mail: vml2010@mail.ru

МНН:  
Дапаглифлозин
Канаглифлозин
Эмпаглифлозин
ТН:  

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛИТЕРАТУРА

1. Jia S., Mi S., Zhou Y. et al. Characteristics of coronary artery lesion in patients with and without diabetes mellitus // Ir. J. Med. Sci. 2016. Vol. 185, N 2. P. 529-536.

2. Newman J.D., Rockman C.B., Kosiborod M. et al. Diabetes mellitus is a coronary heart disease risk equivalent for peripheral vascular disease // Am. Heart J. 2017. Vol. 184. P. 114-120.

3. Taylor K.S., Heneghan C.J., Farmer A.J. et al. All-cause and cardio­vascular mortality in middle-aged people with type 2 diabetes compared with people without diabetes in a large U.K. primary care database // Dia­betes. 2013. Vol. 36, N 8. P. 2366-2371.

4. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive Type 2 Diabetes management algorithm - 2016 executive summary // Endocr. Pract. 2016. Vol. 22, N 1. P. 84-113.

5. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. AACE Comprehen­sive Diabetes Management Algorithm 2013 // Endocr. Pract. 2013. Vol. 19, N 2. P. 327-336.

6. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Обновленные клинические рекомен­дации AACE по диагностике и лечению сахарного диабета типа 2 (персонализированная профилактическая диабетология) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 42-54.

7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017. Вып. 8. 182 с.

8. Hirshberg B., Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S101-S106.

9. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovas­cular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2117-2128.

10. Butler J. Hot topics in primary care: cardiovascular safety of medi­cations for type 2 diabetes mellitus // J. Fam. Pract. 2017. Vol. 66, N 4. Suppl. P. S16-S21.

11. Ampudia-Blasco F.J., Romera I., Ariuo B., Gomis R. Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empagliflozin, is it possible to speak of a class effect? // Int. J. Gen. Med. 2017. Vol. 10. P. 23-26.

12. Hankins M., Tsai K., Kim J., Hammar N. Early drug use of dapagliflozin prescribed by general practitioners and diabetologists in Germany // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 125. P. 29-38.

13. Kosiborod M., Cavender M., Norhammar A. et al. Lower rates of hospitalization for heart failure and all-cause death in new users of SGLT-2 Inhibitors: The CVD-REAL Study. American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions; March 18, 2017. Washington, DC. Abstract 415-14.

14. McGovern A., Feher M., Munro N., de Lusignan S. Sodium-Glucose Co-transporter 2 (SGLT2) Inhibitor: Comparing Trial Data and Real-World Use // Diabetes Ther. 2017. Vol. 8, N 2. P. 365-376.

15. Toulis K.A., Willis B.H., Marshall T. et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a popula­tion-based, open-cohort study in THIN database // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017 Feb 20. doi: 10.1210/jc.2016-3446.

16. Nystrom T., Bodegard J., Nathanson D. et al. Novel oral glucose-low­ering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2017. doi: 10.1111/dom.12889.