В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира в неусиленном режиме. Информация по применению саквинавира в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.
Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).
Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.
Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.
Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания"), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes).
Таким образом, следует избегать совместного приема саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей.
Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR.
| Лекарственный препарат и терапевтическая область применения (доза саквинавира, используемая в исследованиях | Взаимодействие | Рекомендации относительно совместного применения |
| Антиретровирусные препараты |
| Нуклеозидные ингибиторы oбратной транскриптазы |
| Залцитабин и/или зидовудин | -Завершенные исследования, изучающие фармакокинетическое взаимодействие, отсутствуют. - Согласно результатам исследований у взрослых пациентов одновременное применение саквинавира (неусиленный режим) в комбинации с залцитабином и/или зидовудином не оказывает влияния на всасывание, распределение и выведение препаратов. | - Взаимодействие с залцитабином маловероятно вследствие различных путей метаболизма и выведения. - Коррекция дозы не требуется. |
| Диданозин Однократный прием 400 мг (саквинавир/ритонавир 1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель, 8 здоровых добровольцев) | AUC саквинавира ↓30% Сmax саквинавира ↓ 25% Сmin саквинавира ↔ | - Изменения не имеют определенной клинической значимости. - Коррекции дозы не требуется. |
| Тенофовир 300 мг один раз в день (саквинавир/ ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день, 18 ВИЧ-инфицированных пациентов) | AUC саквинавира ↓ 1% Сmax саквинавира ↓ 7% Сmin саквинавира ↔ | - Отсутствует клинически значимое влияние на экспозицию саквинавира. - Коррекции дозы не требуется. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
| Делавирдин | - Взаимодействие с саквинавиром /ритонавиром не изучалось. - Информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, данные по эффективности отсутствуют. - AUC саквинавира ↑ 348% - Согласно предварительным результатам исследований, увеличение "печеночных" трансаминаз наблюдалось у 13% добровольцев в течение первых недель применения комбинации саквинавир/делавирдин (у 6% 3 или 4 степени) | - Необходимо тщательно контролировать функцию печени. - Одновременный прием только в случае, если потенциальная польза превышает риск. |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/200 мг 1 раз в день или саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день (n=32) или саквинавир/ритонавир 1200/100 мг 1 раз в день) | - Саквинавира ↔ - Эфавиренз ↔ | - Коррекции дозы не требуется. - Необходимо контролировать функцию печени. |
| Невирапин | - Взаимодействие саквинавир/ритонавир не изучалось. - Неусиленный режим: AUC саквинавира ↓ 24% AUC невирапина ↔ | - Изменения не являются клинически значимыми. - Коррекции дозы не требуется. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ |
| Атазанавир 300 мг 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1600/100 мг 1 раз в день) | AUC саквинавира ↑ 60% Сmax саквинавира ↑ 42% AUC ритонавира ↑ 41% Сmax ритонавира ↑ 34% Атазанавир ↔ Клинические данные о применении атазанавира в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день отсутствуют. | - Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Фосампренавир 700 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день, 18 ВИЧ-инфицированных пациентов) | AUC саквинавира ↓ 15% Сmax саквинавира ↓ 9% Сmin саквинавира ↓ 24%, оставалась выше порога терапевтической эффективности | - Коррекции дозы саквинавир/ритонавир не требуется. |
| Индинавир 800 мг 3 раза в день (однократная доза саквинавира 600-1200 мг, 6 здоровых добровольцев) | - Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира. - Неусиленный режим: AUC саквинавира ↑ в 4,6-7,2 раза Концентрация индинавира в плазме ↔ | - Увеличение концентрации индинавира может привести к развитию нефролитиаза. - Данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлено. - Одновременный прием только в случае, если потенциальная польза превышает риск. |
| Лопинавир (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день в комбинации с двумя или тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 32 ВИЧ- инфицированных пациентов) (саквинавир 1000 мг 2 раза в день и фиксированная комбинация лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в день у 45 ВИЧ-инфицированных пациентов) | - Саквинавир ↔ - Ритонавир ↓ (эффективность как усиливающего агента не изменялась) - Лопинавир ↔ (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир) | - Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении лопинавира/ритонавира. Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и лопинавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. - У пациентов, уже принимающих ритонавир, как часть антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется. |
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) | AUC саквинавира ↑ 13% (90% ДИ: ↓ 21 - ↑ 74) Сmax саквинавира ↑ 9% (90% ДИ: ↓ 27 - ↑ 61) AUC нелфинавира ↓ 6% (90% ДИ: ↓28 -↑ 22) Сmax нелфинавира ↓5% (90% ДИ: ↓ 23 - ↑ 16) | - Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не рекомендуется. |
| Ритонавир 100 мг 2 раза в день (саквинавир 1000 мг 2 раза в день) | - Саквинавир ↑ - Ритонавир ↔ - У ВИЧ-инфицированных пациентов применение саквинавира (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) или саквинавира (мягкие капсулы) в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в день приводило к суточной системной экспозиции саквинавира, сходной или большей, чем таковая при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день (мягкие капсулы). | - Одобренный режим дозирования: саквинавир 1000 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день. - Применение более высоких доз ритонавира может приводить к увеличению частоты развития нежелательных явлений. - В некоторых случаях одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжелых нежелательных явлений кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с заболеванием печени в анамнезе. - Коррекции дозы не требуется. |
| Типранавир Двойная комбинированная терапия ингибитором протеазы у ВИЧ- положительных пациентов, получавших ранее терапию | Сmin саквинавира ↓78% | - Одновременное применение типранавира, усиленного небольшими дозами ритонавира, с саквинавиром/ритонавиром не рекомендуется, так как клиническая значимость снижения Cmin саквинавира не изучалась. - Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме. |
| Ингибиторы слияния |
| Энфувиртид (саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг 2 раза в день, 12 ВИЧ-инфицированных пациентов) | - Саквинавир ↔ - Энфувиртид ↔ | - Клинически значимое взаимодействие отсутствует. - Коррекции дозы не требуется. |
| Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 |
| Маравирок 100 мг 2 раза в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки) | AUC12 маравирока ↑ в 8,77 раз Сmax маравирока ↑ в 3,78 раз Влияние на концентрацию саквинавира и ритонавира не измерялось и не ожидается. | - Коррекции дозы саквинавира/ритонавира не требуется. - Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг 2 раза в сутки, необходимо наблюдение за пациентом. |
| Антиаритмические средства |
| Бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон | - При совместном применении саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона. | - Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения саквинавира в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий |
| Дофетилид (саквинавир/ритонавир) | - Одновременное применение саквинавира/ритонавира с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может привести к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови. | - Дофетилид противопоказан для совместного применения саквинавир/ритонавир в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Ибутилид, соталол (саквинавир/ритонавир) | - Клинических исследований не проводилось, фармакокинетического взаимодействия не ожидается. | - Совместное применение противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Антикоагулянты |
| Варфарин (саквинавир/ритонавир) | - Возможное изменение концентрации варфарина. | - Необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО). |
| Противоэпилептические средства |
| Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме при неусиленном режиме дозирования. | - Применять с осторожностью. - Рекомендуется мониторинг концентрации саквинавира в плазме крови. |
| Антидепрессанты |
| Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) | Саквинавир/ритонавир могут увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов. | - Совместное применение саквинавира и ритонавира противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Мапротилин | - Метаболизм мапротилина осуществляется с вовлечением изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Ассоциируется с удлинением интервала QTc. | - Совместное применение саквинавира/ритонавира противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Нефазодон (саквинавир/ритонавир) | - Одновременный прием саквинавира и нефазодона в комбинации с ритонавиром не изучался. - Нефазодон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию саквинавира. | - Применение данной комбинации не рекомендуется в связи с возможным развитием аритмии. - Рекомендуется мониторинг проявлений токсичности саквинавира. |
| Тразодон | - Одновременный прием тразодона и саквинавира в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме крови. | - При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. - Тразодон противопоказан для применения с саквинавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Противоподагрические средства |
| Колхицин | - Совместное применение колхицина и саквинавира/ритонавира может вызвать повышение концентрации колхицина в плазме крови вследствие ингибирования Р- гликопротеина и/или изофермента CYP3A4 за счет ингибиторов протеазы ВИЧ. | - Совместное применение колхицина и саквинавира в комбинации с ритонавиром не рекомендуется в связи с возможным увеличением токсичности колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз), особенно у пациентов с нарушением функции печени и почек. |
| Противомикробные средства |
| Кларитромицин (саквинавир/ритонавир) | - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось. - Кларитромицин является субстратом изофермента CYP3A4, его применение ассоциируется с удлинением интервала QT. | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в день (неусиленный режим, саквинавир 1200 мг 3 раза в день) | AUC саквинавира ↑ 177% Сmax саквинавира ↑ 187% AUC кларитромицина ↑ 40% Сmax кларитромицина ↑ 40% | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Эритромицин (саквинавир/ритонавир) | - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. - Эритромицин является субстратом изофермента CYP3A4, его применение ассоциируется с удлинением интервала QT. | - Возможно развитие аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром. - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Эритромицин 250 мг 4 раза в день (неусиленный режим, саквинавир 1200 мг 3 раза в день) | AUC саквинавира ↑ 99% Сmax саквинавира ↑ 106% | - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Фузидовая кислота | - Взаимодействие между саквинавиром и фузидовой кислотой не изучалось. - Одновременное применение этих препаратов может вызвать увеличение плазменной концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. | - Одновременное использование фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения токсичности обоих препаратов. |
| Стрептограмины (хинупристин/далфопристин) | - Одновременное применение саквинавира/ритонавира не изучалось. - Стрептограмины (такие как хинупристин/далфопристин) ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира в плазме крови. | - При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. - Следует применять с осторожностью из-за возможного развития аритмий. |
| Пентамидин, спарфлоксацин, галофантрин | - Одновременное применение саквинавира/ритонавира не изучалось. | - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Противогрибковые средства |
| Кетоконазол 200 мг в сутки (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) | AUC саквинавира ↔ Сmax саквинавира ↔ AUC ритонавира ↔ Сmax ритонавира ↔ AUC кетоконазола ↑ 168% (90% ДИ: 146-193) Сmax кетоконазола ↑ 45% (90% ДИ: 32-59) | - При применении кетоконазола в дозе <200 мг коррекции дозы саквинавира/ритонавира не требуется. - Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день. |
| Итраконазол | - Взаимодействие между саквинавиром/ритонавиром, и итраконазолом не изучалось. - Итраконазол является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем возможно потенциальное взаимодействие. | - Рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. |
| Флуконазол, миконазол | - Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились. - Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. | - Рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. |
| Антимикобактериалъные препараты |
| Рифабутин 150 мг один раз в 3 дня (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) у здоровых добровольцев | AUC0-12 саквинавира ↓13% (90% ДИ: ↓ 31 - ↑ 9) Сmax саквинавира ↓15% (90% ДИ: ↓ 32 - ↑ 7) AUC0-12 ритонавира ↔ (90% ДИ: ↓ 10 - ↑ 9) Сmax ритонавира ↔ (90% ДИ: ↓ 8 - ↑ 7) Активное вещество рифабутина (рифабуин + 25- О-дезацетил-рифабутин): AUC0-72 ↑ 134% (90% ДИ: 109-162) Сmax ↑ 130% (90% ДИ: 98-167) AUC0-72 рифабутина ↑ 53% (90% ДИ: 36-73) Сmax рифабутина ↑ 86% (90% ДИ: 57-119) | - Рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с саквинавиром и ритонавиром составляет 150 мг через день. - Рекомендуется мониторирование активности "печеночных" ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови. - Информация по совместному применению саквинавира, ритонавира и эфавиренза ограничена. |
| Рифампицин 600 мг ежедневно (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) | - Через 1-5 дней после совместного применения у 11 из 17 здоровых добровольцев (65%) в ходе клинического исследования отмечалась тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением "печеночных" трансаминаз более чем в 20 раз по сравнению с верхней границей нормы. | - Применение рифампицина противопоказано пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии, вследствие возможности развития тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности. |
| Бензодиазепины |
| Мидазолам (парентерально) | - Данные по одновременному приему саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. - На основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента CYP3A4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. | - Следует соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и внутривенном введении мидазолама. - Одновременное применение саквинавира и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. - Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. |
| Мидазолам однократная доза 7,5 мг перорально (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) | AUC мидазолама ↑ в 12.4 раза Сmax мидазолама ↑ в 4,3 раза t1/2 мидазолама ↑ с 4,7 до 14,9 часов | - Пероральный прием мидазолама в комбинации с саквинавир/ритонавиром противопоказан вследствие возможного развития длительной седации. |
| Алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам | - При одновременном применении саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации бензодиазепинов. | - Необходимо тщательно мониторировать пациентов на предмет усиления седативного эффекта бензодиазепинов. - При необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов. |
| Триазолам | - Возможно увеличение концентрации триазолама в плазме крови. | - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с риском развития более продолжительной/ чрезмерной седации и угнетения дыхания. |
| Блокаторы "медленных" канальцевых каналов |
| Фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдипин, исрадипин | - При одновременном применении с саквинавиром возможно увеличение концентрации этих препаратов | - Данные препараты следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов. |
| Глюкокортикостероиды |
| Дексаметазон | - Взаимодействие между саквинавиром/ритонавиром и дексаметазоном не изучалось. - Дексаметазон является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать концентрации саквинавира. | - Препарат следует применять с осторожностью. - Эффективность саквинавира может быть снижена при одновременном применении. |
| Флутиказон 50 мкг 4 раза в день, интраназально (ритонавир 100 мг 2 раза в день) Будесонид | - Флутиказон ↑ - Собственный кортизол ↓ 86% (90% ДИ: 82-89) - Усиление эффекта ожидается при ингаляционном пути введения. - Системная экспозиция флутиказона и будесонида наблюдалась в случае ингаляционного или интраназального пути введения одного из препаратов с низкими дозами ритонавира. - Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов. - При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции беклометазона. | - Одновременное применение саквинавира/ритонавира и флутиказона (или других глюкокортикостероидов) не рекомендуется. Одновременное применение данных препаратов возможно только в случае, если потенциальная польза терапии превосходит риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. - Следует уменьшить дозу глюкокортикостероидов, а также тщательно мониторировать местные и системные эффекты (в том числе и при переходе на терапию глюкокортикостероидами, не являющихся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон)). - В случае прекращения терапии глюкокортикостероидами необходимо постепенное уменьшение дозы в течение длительного времени. |
| Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов |
| Бозентан | - Взаимодействие между саквинавиром и бозентаном не изучалось. - При одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и бозентана возможно увеличение концентрации бозентана и уменьшение концентрации саквинавира/ритонавира в плазме. | - В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы бозентана. - В случае одновременного применения саквинавира/ритонавира и бозентана необходимо контролировать переносимость пациентом бозентана. - Рекомендуется контролировать концентрацию саквинавира и сопутствующей противовирусной терапии в плазме крови. |
| Алкалоиды спорыньи и их производные |
| Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин | - При одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром возможно увеличение экспозиции алкалоидов спорыньи. | - Одновременное применение этих препаратов с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. |
| Препараты, являющиеся субстратами Р-гликопротеина |
| Сердечные гликозиды |
| Дигоксин Однократная доза 0,5 мг после двух недель приема саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) у 16 здоровых добровольцев в перекрестном исследовании | AUC0-72 дигоксина ↑ 49% Сmax дигоксина ↑ 27% - Возможно изменение концентрации дигоксина со временем. - Существенное повышение концентрации дигоксина возможно при одновременном применении саквинавира/ритонавира у пациентов, уже получающих терапию дигоксином. | - Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. - Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме. |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов |
| Ранитидин | - Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось. - При одновременном приеме саквинавира (неусиленный режим), ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только саквинавира и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. | Коррекции дозы не требуется. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы |
| Симвастатин, ловастатин | - Симвастатин ↑↑ - Ловастатин ↑↑ | - Одновременное применение может привести к рабдомиолизу. - Применение симвастатина и ловастатина в комбинации с саквинавиром/ритонавиром противопоказано. |
| Правастатин и флувастатин | - Взаимодействие не изучалось. - Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Взаимодействия с ингибиторами протеазы, включая ритонавир, не ожидается. - Нельзя исключить взаимодействия, влияющего на транспорт белков. | - Механизм взаимодействия неизвестен. - При невозможности альтернативной терапии необходимо наблюдать за состоянием пациента. - Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. |
| Аторвастатин и церивастатин | - В меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4. | - В комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК). |
| Иммунодепрессанты |
| Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) | - Возможно многократное увеличение концентрации иммунодепрессантов. | - Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций данных иммунодепрессантов при одновременном приеме. |
| Такролимус | | - Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия |
| Салметерол | - При одновременном применении салметерола и саквинавира/ритонавира возможно увеличение концентрации салметерола в плазме. | - Одновременное применение не рекомендуется из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии. |
| Наркотические анальгетики |
| Метадон 60-120 мг ежедневно 1 раз в день (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день) у 12 ВИЧ-негативных пациентов, получающих метадон | AUC метадона ↓19% (90% ДИ: 9-29) - Симптомов, приводящих к выбыванию из исследования, ни у кого из пациентов не наблюдалось. | - Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR. - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Пероральные контрацептивы |
| Этинилэстрадиол | - Возможно снижение концентрации этинилэстрадиола | - Следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции при одновременном применении с эстрогенсодержащими контрацептивами. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) |
| Силденафил | - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг), являющегося субстратом изофермента CYP3A4, привело к увеличению: Сmax силденафила ↑ 140% AUC силденафила ↑ 210% Саквинавир ↔ Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Тадалафил | - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - При одновременном приеме возможно увеличение концентраций тадалафила. | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Варденафил | - Одновременное применение с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - При одновременном приеме возможно увеличение концентраций варденафила. | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Ингибиторы протонного насоса |
| Омепразол 40 мг ежедневно (саквинавир/ритонавир 1000/100 мг у 8 здоровых добровольцев 2 раза в день) Другие ингибиторы протонного насоса | AUC саквинавира ↑ 82% (90% ДИ: 44-131) Сmax саквинавира ↑75% (90% ДИ: 38-123) Ритонавир ↔ Данные об одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и другими ингибиторами протонного насоса отсутствуют. | - Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром одновременно с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. |
| Другие взаимодействия |
| Грейпфрутовый сок (саквинавир/ритонавир) | - Взаимодействие не изучалось. | |
| Грейпфрутовый сок (однократный прием) (неусиленный режим саквинавира) | - Саквинавир ↑ 50% (сок стандартной концентрации) - Саквинавир ↑ 100% (сок двойной концентрации) | - Увеличение экспозиции не является клинически значимым. - Коррекции дозы саквинавира не требуется. |
| Лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока | - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - При неусиленном режиме: AUC саквинавира ↓ 51% Сthrough ↓ 49% (8 ч после принятия дозы) Сmax саквинавира ↓ 54% | - Лекарственные препараты и БАД, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир, так как это может привести к уменьшению концентрации саквинавира в плазме, потере вирусологического ответа и появлению резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. |
| Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | - Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучалось. - Применение фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижению концентрации в плазме крови вследствие наличия в них ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или Р- гликопротеина. | - Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир, так как возможно уменьшение концентрации препарата в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Индуцирующий эффект препаратов зверобоя продырявленного может сохраняться не менее 2-х недель после их отмены. |
| Другие возможные взаимодействия |
| Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3А4 |
| Дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил | - Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов. | - Прием таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта |
| Метоклопрамид | - Нет данных об уменьшении плазменной концентрации саквинавира при одновременном применении препаратов, стимулирующих прохождение пищи по пищеварительному тракту. | |
| Цизаприд | - Ожидается увеличение экспозиции цизаприда (AUC) и удлинение интервала QTc. | - Цизаприд метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4. - Цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из-за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий. |
| Дифеманил | - Одновременное применение не изучалось. | - Совместное применение с саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Антипсихотические средства (нейролептики) |
| Пимозид | - Увеличение экспозиции пимозида | - Пимозид является субстратом изофермента CYP3A4 и ассоциируется с удлинением интервала QT. - Пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Кветиапин | - Возможно увеличение концентрации кветиапина при одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром. | - Одновременное применение с саквинавиром противопоказано вследствие риска увеличения токсичности кветиапина и тяжести нежелательных реакций. |
| Клозапин, галоперидол, мезоридазин, фенотиазин, сертиндол, сультоприд, тиоридазин, зипрасидон, хлорпромазин | - Одновременное применение саквинавира/ритонавира с данными препаратами не изучалось. | - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Вазодилататоры |
| Винкамин (для внутривенного введения) | | - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
| Альфа 1-адреноблокаторы |
| Алфузозин | - Возможно повышение концентрации алфузозина в плазме крови. | - Совместное применение алфузозина и саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. |
| Антигистаминные средства |
| Терфенадин, астемизол | - AUC терфенадина ↑ ассоциируется с удлинением интервала QTc. | - Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. - Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом. |
| Мизоластин (саквинавир/ритонавир) | | - Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. |
Условные обозначения: ↓ - уменьшение, ↑ - увеличение, ↔ не изменяется, ↑↑ - значительное увеличение.
Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому прием таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Одновременный прием саквинавира с препаратами, являющимися субстратами Р- гликопротеина, может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.
К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и саквинавира в комбинации с ритонавиром, не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствует увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих саквинавир в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности.
Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.