Сатрализумаб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Входит в состав препаратов

ЭНСПРИНГ®

раствор п/к

Ф ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

Энспринг®

раствор п/к

Ф ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

АТХ:

L04AC19 Сатрализумаб

Фармакодинамика:

Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором интерлейкина-6 (IL-6R), и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы. Интерлейкин-6 (IL-6) является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация В-клеток, дифференцировка В-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th 17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQP4 (аквапорин 4, белок семейства водных каналов, который, главным образом, экспрессируется астроцитами в центральной нервной системе).

Фармакокинетика:

Фармакокинетика препарата была изучена у здоровых добровольцев (европеоидной расы и японцев), пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита. Фармакокинетика у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита при применении препарата в рекомендованной дозе была изучена с использованием методов анализа популяционной фармакокинетики на основании данных, полученных у 154 пациентов.

Показатель концентрация-время препарата у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита был точно описан с помощью двухкамерной популяционной фармакокинетической модели с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Параметры клиренса и объема распределения препарата аллометрически масштабировали в зависимости от массы тела (посредством функции мощности с зафиксированными коэффициентами мощности 0.75 и 1 для параметров клиренса и объема распределения, соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой; при этом клиренс и центральный объем распределения у пациентов с массой тела 123 кг (97.5 процентиль распределения по массе тела) повышались на 71.3% и 105% соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.

Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения препарата в нагрузочной дозе в течение 8 недель и составило среднее значение (± стандартное отклонение, СО) 19.7 (12.2) мкг/мл для минимальной концентрации (Cmin), 31.5 (14.9) мкг/мл для максимальной концентрации (Сmах) и 737 (386) мкг.мл/сутки для площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Применение фоновой иммунотерапии не оказывало влияние на фармакокинетику препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Всасывание

Константа скорости всасывания препарата составила 0.251 1/сутки (95% доверительный интервал, ДИ: 0.216-0.285), что соответствует полупериоду всасывания (~3 дня) при применении в рекомендованной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Биодоступность была высокой (85.4%, 95% ДИ: 79.5-95.3%).

Распределение

Препарат подвергается двухфазному распределению. Центральный объем распределения составил 3.46 л (95% ДИ: 3.21-3.97), периферический объем распределения составил 2.07 л (95% ДИ: 1.78-2.59), интеркомпартментный клиренс - 0.336 л/сутки (95% ДИ: 0.261-0.443).

Метаболизм

Метаболизм препарата специально не изучался, поскольку моноклональные антитела выводятся, преимущественно, посредством катаболизма.

Выведение

Общий клиренс препарата зависит от концентрации. Установлено, что линейный клиренс составляет 0.0601 л/сутки (95% ДИ: 0.0524-0.0695; расчетное значение составляет приблизительно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендованной дозе у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита). Соответствующий терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 30 дней (диапазон 22-37 дней) согласно объединенным данным опорных клинических исследований.

Показания:

Препарат показан в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для лечения взрослых и подростков ≥12 лет с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита с антителами (IgG) к аквапорину-4.

МКБ-10

G36.0 Оптиконевромиелит [болезнь Девика]

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сатрализумабу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Дети <12 лет.

Одновременное применение с живыми, в том числе ослабленными, вакцинами.

С осторожностью:

Нарушение функции почек.

Нарушение функции печени.

Одновременный прием или отмена препарата у пациентов, получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом.

Язва кишечника или дивертикулит в анамнезе.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение в период беременности и лактации

Способ применения и дозы:

Препарат следует вводить в виде подкожной инъекции.

Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными глюкокортикостероидами, азатиоприном или микофенолата мофетилом. См. инструкцию по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Нагрузочная доза

Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 120 мг подкожно каждые 2 недели (первое введение на неделе 0, второе введение на неделе 2 и третье введение на неделе 4) - всего 3 инъекции.

Поддерживающая доза

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели.

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности

Безопасность лечения препаратом изучали в двух опорных клинических исследованиях, в которых 63 пациента получали препарат в виде монотерапии, а 41 - препарат в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Медиана экспозиции к сатрализумабу составила приблизительно 2 года в обоих исследованиях (в каждом).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции,связанные с инъекцией.

Помимо указанных в разделе нежелательных реакций возможны также перфорация кишечника, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, реактивация гепатита В, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента. Так же не могут быть исключены демиелинизирующие заболевания и злокачественные новообразования (см. раздел «Особые указания»).

Ниже представлены нежелательные реакции, которые были связаны с применением препарата в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией в клинических исследованиях. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - гипофибриногенемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - аллергический ринит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - скелетно-мышечная скованность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферический отек.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - реакции, связанные с инъекцией.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение числа лейкоцитов; часто - повышение уровня билирубина.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Реакции, связанные с инъекцией

Реакции, связанные с инъекцией, наблюдались у пациентов, получающих препарат как в виде монотерапии, так и в комбинации с иммуносупрессивной терапией; были преимущественно от легкой до умеренной степени тяжести, большинство развивались в течение 24 часов после инъекции. Наиболее частыми системными симптомами были диарея и головная боль. Наиболее частыми локальными реакциями, связанными с инъекцией, были гиперемия, эритема, зуд, сыпь и боль. Ни одна реакция, связанная с инъекцией, не привела к необходимости прервать введение или прекратить применение препарата.

Инфекции

В исследовании монотерапии препаратом частота инфекций была ниже у пациентов, получающих препарат (99.8 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 82.4, 119.8)) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (162.6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 125.8, 206.9)). Частота серьезных инфекций составила 5.2 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1.9, 11.3) у пациентов, получающих препарат, по сравнению с 9.9 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 2.7, 25.2) у пациентов, получающих плацебо.

У пациентов, получающих препарат в комбинации с иммуносупрессивной терапией, частота инфекций составила 132.5 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 108.2, 160.5) по сравнению с 149.6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 120.1, 184.1) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией. У пациентов, получающих препарат в комбинации с иммуносупрессивной терапией, частота серьезных инфекций составила 2.6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0.3, 9.2) по сравнению с 5.0 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1.0, 14.7) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях препарата в качестве монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией увеличение массы тела ≥15% от исходного уровня наблюдалось у 3.8% пациентов по сравнению с 2.7% пациентов, получавших плацебо (или в комбинации с иммуносупрессивной терапией).

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы

В период лечения снижение показателя нейтрофилов наблюдалось у 31.7% пациентов, получающих препарат (в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией), по сравнению с 21.6% пациентов, получающих плацебо (или в комбинации с иммуносупрессивной терапией). Большинство случаев снижения нейтрофилов были временными или периодическими.

У 9.6% пациентов в группе терапии препаратом показатель нейтрофилов составил <1 х109/л по сравнению с 5.4% в группе пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией, что не было связано по времени с какими-либо серьезными инфекциями.

Тромбоциты

В период лечения снижение числа тромбоцитов наблюдалось у 24.0% пациентов, получающих препарат (в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией), по сравнению с 9.5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Снижение числа тромбоцитов не было связано с явлениями кровотечений.

Большинство случаев снижения числа тромбоцитов были временными, число тромбоцитов при этом было не ниже 75x109/л. Ни у одного из пациентов не отмечалось снижения числа тромбоцитов ≤50 х109/л.

Показатели функции печени

В период лечения повышение активности АЛТ или ACT наблюдалось у 27.9% и 18.3% пациентов, получающих препарат (в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией), соответственно, по сравнению с 12.2% и 13.5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией. В большинстве случаев повышение активности АЛТ или ACT было ниже 3х ВГН, временным и разрешалось без прерывания терапии препаратом. Повышение активности АЛТ или ACT >3х ВГН, которое не было связано с повышением показателя общего билирубина, отмечалось у 2.9% и 1.9% пациентов, получающих препарат в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией, соответственно. Повышение активности АЛТ >5х ВГН отмечалось у одного пациента через 4 недели после начала терапии препаратом в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Показатель АЛТ нормализовался после отмены препарата.

Липидный профиль

В период лечения повышение показателя общего холестерина >7,75 ммоль/л наблюдалось у 10.6% пациентов, получающих препарат (в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией), по сравнению с 1.4% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с иммуносупрессивной терапией; у 20.2% пациентов, получающих препарат, отмечалось повышение показателя триглицеридов >3.42 ммоль/л по сравнению с 10.8% пациентов, получающих плацебо.

Повышение показателей липидного профиля не потребовало прерывания терапии препаратом.

Передозировка:

Случаев передозировки препарата у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита не было.

Симптомы

В одном клиническом исследовании препарат вводили здоровым взрослым добровольцам однократно в дозе ≤240 мг подкожно; серьезных или тяжелых нежелательных явлений не отмечалось.

Лечение

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, и при необходимости провести симптоматическую или поддерживающую терапию.

Взаимодействие:

Отдельных исследований лекарственных взаимодействий для препарата не проводилось.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния азатиоприна, глюкокортикостероидов или микофенолата мофетила на клиренс препарата.

У взрослых пациентов применение препарата изучено в комбинации:

с пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона) ИЛИ

с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) ИЛИ

с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки).

У подростков применение препарата изучено в комбинации:

с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) и пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона) ИЛИ

с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки) и пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона).

В ходе исследования применение препарата у подростков также допускалось в комбинации:

с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) ИЛИ

с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки) ИЛИ

с пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона).

Возможное влияние препарата на снижение экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома CYP450, посредством блокады сигнального пути IL-6, изучали с использованием различных подходов на фармакокинетической модели, основанной на физиологии.

Было показано, что подавление передачи сигнала IL-6 при терапии препаратом от низких исходных уровней 1L-6, отмечавшихся в клинических исследованиях, будет оказывать только небольшое влияние на экспозицию диапазона проб субстратов CYP450 (≤15% уменьшение AUC для всех субстратов CYP 1А2, ЗА4, 2D6, 2С19). Это указывает на то, что риск лекарственного взаимодействия является низким, однако при применении препарата или его отмене у пациентов, одновременно получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие индивидуально контролируемые дозы препаратов, метаболизируемых CYP450 ЗА4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), должны находиться под наблюдением в момент начала и в момент окончания терапии препаратом, при необходимости доза этих веществ может быть скорректирована. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.

Особые указания:

Инфекции

Следует отложить введение препарата у пациентов с активными инфекциями до взятия активных инфекций под контроль (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Задержка введения или пропуск дозы»).

Туберкулез

Согласно рекомендациям для других иммуномодулирующих средств, перед началом терапии препаратом всех пациентов следует проверить на наличие латентного туберкулеза. Пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную антибактериальную терапию перед началом лечения препаратом.

Вакцинация

Не следует одновременно применять препарат с живыми, в том числе ослабленными, вакцинами, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии препаратом определяется в соответствии с действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.

Данные по эффектам вакцинации у пациентов, получающих препарат, отсутствуют. Рекомендуется завершить все необходимые иммунизации согласно действующим руководствам по иммунизации перед началом терапии препаратом.

Лабораторные показатели функции печени

При применении препарата наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство явлений были <5х ВГН, не приводили к приостановке или прекращению лечения и разрешались в период терапии препаратом.

Следует мониторировать активность АЛТ и ACT каждые 4 недели в течение первых трех месяцев терапии, затем каждые 3 месяца в течение одного года, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прекращению терапии см. в разделе «Способ применения и дозы», подраздел «Коррекция дозы».

Реактивация гепатита В

При применении препаратов биологического происхождения наблюдались случаи реактивации гепатита В. Пациенты с положительными результатами анализов на гепатит исключались из клинических исследований препарата.

Число нейтрофилов

При применении препарата наблюдалось снижение числа нейтрофилов (см. раздел «Побочное действие»).

Следует мониторировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прерыванию терапии см. в разделе «Способ применения и дозы», подраздел «Коррекция дозы».

Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость

Исследования по изучению злоупотребления приемом препарата или лекарственной зависимости не проводились. Однако, согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата может привести к лекарственной зависимости.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом на развитие злокачественных новообразований неизвестно.

Активация системы комплемента

Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может привести к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных при применении препарата такого влияния не наблюдалось. Однако, в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата не может быть точно оценен.

Демиелинизирующие заболевания ЦНС

В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. Однако, в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата не может быть точно оценен.

Перфорация дивертикула/кишечника

В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе исключались из опорных исследований препарата. Повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, который отмечался при применении других ингибиторов рецепторов IL-6, не может быть исключен при лечении препаратом. У пациентов с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе препарат следует применять с осторожностью. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно проверить для раннего обнаружения перфорации органов желудочно-кишечного тракта.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата изучали у ограниченного числа подростков ≥12 лет. Результаты изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовали таковым у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Особые группы пациентов»).

Безопасность и эффективность препарата у пациентов <12 лет еще не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата изучались у пациентов ≤74 лет (см. раздел ««Фармакологические свойства», подраздел «Особые группы пациентов», и «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Безопасность и эффективность препарата у пациентов >74 лет не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»). Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались, однако препарат представляет собой моноклональное антитело и преимущественно выводится путем катаболизма (а не почками). Таким образом, не ожидается, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях, фармакокинетика сатрализумаба у таких пациентов не изменялась (см. раздел ««Фармакологические свойства», подраздел «Особые группы пациентов», и «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел ««Фармакологические свойства», подраздел «Особые группы пациентов», и «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Инструкции

Сатрализумаб (Satralizumabum)