Салметерол + флутиказон (Salmeterol + fluticasone)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 4.6.1 Глюкокортикостероиды

Комбинированный препарат содержит салметерол (в виде ксинафоата) и флутиказона пропионат, обладающие разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение симптомов бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострение заболевания. Препарат из-за более удобного режима дозирования может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β₂-адренорецепторов и ингаляционный глюкокортикостероид из разных ингаляторов [1,2,3]. Салметерол. Салметерол — это селективный длительнодействующий (до 12 ч) агонист β₂-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора. Фармакологические свойства салметерола обеспечивают более эффективную защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия. In vitro исследования показали, что салметерол является мощным ингибитором высвобождения в легких человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D₂, и имеет продолжительный период действия. Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены; ингибирование поздней фазы ответа сохраняется в течение более 30 ч после приема разовой дозы, в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхорасширяющей активности обладает дополнительным действием, не связанным с расширением бронхов, клиническая значимость которого окончательно не установлена; этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС. В терапевтических дозах салметерол не оказывает действия на сердечно-сосудистую систему [1,2,3]. Флутиказон. Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики и снижению частоты обострений бронхиальной астмы. Флутиказона пропионат не вызывает нежелательных реакций, которые наблюдаются при системном приеме кортикостероидов. При длительном ингаляционном применении флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей даже при использовании в максимальных рекомендуемых дозах. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается; при длительном применении резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы [1,2,3]. Клиническая эффективность и безопасность. В многоцентровом исследовании (SMART, США, 28 недель) при оценке безопасности салметерола, добавляемого к обычной терапии бронхиальной астмы, было показано существенное увеличение количества связанных с бронхиальной астмой летальных исходов среди пациентов, получавших салметерол (13 летальных исходов среди 13 176 пациентов против 3 среди 13 179 в группе плацебо); влияние одновременного применения ингаляционного ГКС не оценивалось. В двух 26-недельных исследованиях (AUSTRI у взрослых и подростков; VESTRI у детей 4–11 лет) добавление β₂-агониста длительного действия к терапии ингаляционным ГКС (комбинация салметерола и флутиказона пропионата) продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС в отношении риска серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой [1,3].

Отсутствуют данные, свидетельствующие, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат влияют на фармакокинетику друг друга, поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента можно рассматривать по отдельности [1,2,3].

Всасывание. Салметерол: действует местно в легочных тканях, поэтому его содержание в плазме крови не является показателем терапевтических эффектов. Данные о фармакокинетике ограничены: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметерола ксинафоата в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 100 нг/мл. Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора (при введении комбинации с помощью дозированного аэрозоля — около 5,3 %; при использовании порошкового ингалятора — около 5,5 %). Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но вносит минимальный вклад в системную абсорбцию вследствие низкой растворимости в воде и пресистемного метаболизма; биодоступность из ЖКТ составляет менее 1 % [1,2,3].

Распределение. Данные о распределении салметерола отсутствуют. Флутиказона пропионат имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы крови (91 %) [1,2,3].

Биотрансформация. Салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до α-гидроксисалметерола путем алифатического окисления. Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4, поскольку возможно повышение содержания флутиказона пропионата в плазме крови [1,2,3].

Элиминация. Данные относительно выведения салметерола отсутствуют. Выведение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы крови (1150 мл/мин) и конечным периодом полувыведения, составляющим примерно 8 ч. Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (< 0,2 %), в виде метаболита с мочой выводится менее 5 % дозы [1,2,3].

Особые группы пациентов. Нет необходимости снижать дозу у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек или печени [1,2,3]. Исследование с участием 15 здоровых добровольцев, одновременно получавших салметерол ингаляционно и ингибитор CYP3A4 кетоконазол перорально в течение 7 дней, показало значительное повышение концентрации салметерола в плазме крови (увеличение Cmax в 1,4 раза и AUC в 15 раз); у части субъектов отмечались удлинение интервала QTc и учащенное сердцебиение [1,2,3].

• Бронхиальная астма у взрослых и детей в возрасте от 4 лет, которым показана комбинированная терапия β₂-адреномиметиком длительного действия и ингаляционным глюкокортикостероидом (ГКС): при недостаточном контроле заболевания на фоне монотерапии ингаляционными ГКС; при адекватном контроле на фоне терапии ингаляционным ГКС и β₂-адреномиметиком длительного действия; в качестве стартовой поддерживающей терапии при персистирующей бронхиальной астме [1,2,3]
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) у взрослых в возрасте от 18 лет со значением ОФВ1 < 60 % от должных величин (до ингаляции бронходилататора) с повторными обострениями в анамнезе и сохраняющимися выраженными симптомами, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами [1,2,3]

• Гиперчувствительность к салметеролу, флутиказону;
• Детский возраст до 4 лет;
• Детский возраст до 18 лет — для препарата, предназначенного для применения с использованием многодозового ингалятора «Остреа Халер» [3];
• Тяжелая аллергия на белок молока — для лекарственных форм, содержащих лактозу [2];

• Острый или латентный туберкулез легких;
• Грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания;
• Тиреотоксикоз;
• Глаукома, катаракта, остеопороз;
• Сахарный диабет (имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови);
• Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе аритмии (суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий);
• Неконтролируемая гипокалиемия или предрасположенность к развитию гипокалиемии;
• Аллергическая реакция на лактозу и молочный белок в анамнезе — для лекарственных форм, содержащих лактозу [2,3];
• Совместное назначение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола).

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены. Применение во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Согласно результатам ретроспективного эпидемиологического исследования, не выявлено повышенного риска возникновения серьезных врожденных пороков развития (СВПР) после воздействия флутиказона пропионата на протяжении первого триместра беременности по сравнению с другими ингаляционными кортикостероидами. При проведении исследований репродуктивной токсичности у животных с введением как каждого компонента в отдельности, так и их комбинации, было выявлено влияние на плод избыточных системных концентраций активного β₂-адреномиметика и глюкокортикостероида; при применении препаратов данного класса в терапевтических дозах эти эффекты не являются клинически значимыми [1,2,3].

Лактация. Концентрация салметерола и флутиказона пропионата в плазме крови после вдыхания препарата в терапевтических дозах крайне низка, поэтому их концентрация в грудном молоке должна быть такой же низкой, что подтверждается исследованиями на животных. Соответствующих данных относительно грудного молока женщин нет. Применение препарата в период грудного вскармливания допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка [1,2,3].

Отсутствуют данные по влиянию на фертильность у человека. В исследованиях на животных не было выявлено влияния флутиказона пропионата или салметерола ксинафоата на фертильность самцов или самок [1,2,3].

Только для ингаляционного применения. Пациент должен быть проинформирован о том, что для получения оптимального эффекта препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии клинических симптомов. Пациенту следует назначать такую дозировку, которая содержит дозу флутиказона пропионата, соответствующую тяжести его заболевания; дозу следует снижать до самой низкой, обеспечивающей эффективный контроль симптомов [1,2,3].

Аэрозоль для ингаляций дозированный (бронхиальная астма, взрослые и дети от 4 лет): взрослым и детям от 12 лет — две ингаляции (25 мкг салметерола и 50, или 125, или 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 4 до 12 лет — две ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки. Если прием 2 раза в сутки обеспечивает контроль над симптомами, возможно снижение частоты приема до 1 раза в сутки. При ХОБЛ (взрослые от 18 лет): максимальная рекомендуемая доза — 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки [1].

Капсулы с порошком для ингаляций / порошок для ингаляций дозированный (бронхиальная астма): взрослым и детям от 12 лет — одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100, или 250, или 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки. Детям от 4 до 12 лет — одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки. Дозировка 50 мкг + 100 мкг не предназначена для применения у взрослых и детей с бронхиальной астмой тяжелой степени. При ХОБЛ (взрослые): максимальная рекомендуемая доза — 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки [2,3].

Особые группы пациентов: нет необходимости снижать дозу у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек или печени [1,2,3].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Кандидоз ротовой полости и глотки — Часто [1,2,3]

Пневмония (у пациентов с ХОБЛ) — Часто [1,3]; [2] без уточнения «у пациентов с ХОБЛ»

Бронхит — Часто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Кандидоз пищевода — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожные реакции гиперчувствительности — Нечасто [1,2,3]

Одышка — Нечасто [1,2,3]

Анафилактические реакции (включая анафилактический шок) — Редко [1,2,3]

Ангионевротический отек (главным образом, отек лица и ротоглотки) — Редко [1,2,3]

Бронхоспазм — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны эндокринной системы

Синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные симптомы — Редко [1,2,3]

Угнетение функции надпочечников — Редко [1,2,3]

Задержка роста у детей и подростков — Редко [1,2,3]

Снижение минеральной плотности костной ткани — Редко [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Нечасто [1,2,3]

Гипокалиемия — Очень редко [1,2,3]

Психические нарушения

Тревожность — Нечасто [1,2,3]

Нарушения сна — Нечасто [1,2,3]

Изменения в поведении, в том числе повышенная активность и раздражительность (особенно у детей) — Редко [1,2,3]

Депрессия, агрессия (преимущественно у детей) — Частота неизвестна (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3]

Тремор — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Нечасто [1,2,3]

Глаукома — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение — Нечасто [1,2,3]

Тахикардия — Нечасто [1,2,3]

Фибрилляция предсердий — Нечасто [1,2,3]

Стенокардия — Нечасто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Аритмия, включая желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Назофарингит — Очень часто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Охриплость голоса и/или дисфония — Часто [1,2,3]

Синусит — Часто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Раздражение глотки — Нечасто [1,2,3]

Парадоксальный бронхоспазм — Редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1]; капсулы с порошком для ингаляций [2])

Тошнота — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1]; капсулы с порошком для ингаляций [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтеки — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто [1,2,3]

Артралгия — Часто [1,2,3]

Миалгия — Часто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Переломы — Часто (Капсулы с порошком для ингаляций [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Ожидаемые симптомы и признаки передозировки салметерола типичны для чрезмерной β₂-адренергической стимуляции и включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического артериального давления и гипокалиемию. Острая передозировка флутиказона пропионата при ингаляционном введении может спровоцировать временное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обычно не требует экстренных мер, поскольку нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. При приеме препарата в дозах выше рекомендованных в течение длительного периода возможно значительное подавление функции коры надпочечников. Описаны редкие случаи острого адреналового криза (преимущественно у детей, получавших дозы выше рекомендованных в течение долгого времени), проявляющегося гипогликемией, спутанностью сознания и/или судорогами [1,2,3].

Лечение. Специфическое лечение передозировки салметерола и флутиказона отсутствует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников [1,2,3].

Бета-адреноблокаторы (селективные и неселективные)

Из-за опасности развития бронхоспазма следует избегать применения селективных и неселективных бета-адреноблокаторов, за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту [1,2,3].

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, ритонавир)

Применение кетоконазола в качестве сопутствующей системной терапии повышает концентрацию салметерола в крови (увеличение Cmax в 1,4 раза и AUC в 15 раз), что может приводить к удлинению интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола; существует похожий риск взаимодействия с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, телитромицин, ритонавир). Другие ингибиторы CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме [1,2,3].

Ритонавир

Ритонавир — высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 — может вызывать резкое повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола. Совместное применение вызывает системные побочные эффекты, свойственные ГКС, такие как синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников. Следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС [1,2,3].

Производные ксантина, глюкокортикостероиды и диуретики

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии) [1,2,3].

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы [1,2,3].

Кромоглициевая кислота

Комбинация салметерола и флутиказона пропионата совместима с кромоглициевой кислотой [1,2,3].

Препарат не предназначен для облегчения острых симптомов; в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов нужно проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов. Более частое применение бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении контроля заболевания, и в таких ситуациях пациент должен обратиться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхиальной астмы представляет потенциальную угрозу жизни. Пациентам с бронхиальной астмой нельзя резко прекращать лечение из-за опасности развития обострения; дозу следует снижать постепенно под контролем врача. У пациентов с ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача.

В клинических исследованиях получены данные об увеличении частоты пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получающих комбинацию салметерола и флутиказона. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии при ХОБЛ, поскольку клинические проявления пневмонии и обострения ХОБЛ часто схожи.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные реакции, особенно при длительном использовании в высоких дозах (синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные черты, подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия, психомоторная гиперактивность, расстройство сна, беспокойство, депрессия или агрессия). Ввиду возможности подавления функции надпочечников пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказона пропионатом, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать функцию коры надпочечников.

Как и другие ингаляционные препараты, комбинация может вызывать парадоксальный бронхоспазм, проявляющийся нарастанием одышки непосредственно после применения; в этом случае следует незамедлительно применить быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат и при необходимости начать альтернативную терапию.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционными ГКС. После каждой ингаляции необходимо прополоскать рот и/или горло водой для снижения риска кандидоза полости рта и охриплости голоса.

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии комбинации салметерола и флутиказона пропионата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать нежелательные реакции, которые может вызвать препарат [1,2,3].