Эволюция тестостеронозаместительной терапии. Новые формы - новые возможности

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 55-65.

Демографические процессы, происходящие в обще­стве, говорят об увеличении численности мужского населения пожилого возраста. За последние 100 лет в мире число мужчин в возрасте 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет - в 31 раз.

Несмотря на увеличение численности пожилых мужчин, средняя продолжительность их жизни остается ниже, чем у женщин. В Азии и Африке мужчины живут на 3 года меньше, чем женщины, в Северной Америке - на 7 лет, в Европе - на 8 лет, а в России - на 12 лет.

Наука о мужском здоровье зародилась не сразу. Ее ос­нову заложили врачи древности.

Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) в своих "Афоризмах" и Аристотель в трактатах "О молодости и старости" пытались выяснить причины старения и рекомендовали различные варианты здорового образа жизни мужчин.

Еще в Древнем Китае ученые пытались изучить влияние половых гормонов на поведение и образ жизни человека. Чэнь Цанци в своем труде "Бэньцао шии" (725 г.) описывал свойства плаценты, богатой женскими половыми гормонами, и предлагал использовать ее для лечения ряда заболева­ний. В 1378 г. Цзуци объяснял рост волос на лице мужчин (бороду и усы) "проявлением могущества мужского семени". В 1575 г. в книге "Лейюань" Ван Шичжэнь подметил, что "борода имеет отношение к почкам и яичкам". В 1596 г. в труде "Бэньцао ганму" Ли Шичжэнь рассказывал о много­численных препаратах, которые изготавливали из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов. Эти препа­раты предназначались для излечения таких мужских забо­леваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм.

В 1849 г. немецкий физиолог Адольф Бертольд впервые установил, что пересадка кастрированному петуху в брюш­ную полость семенников другого петуха приводит к восста­новлению исходных свойств и функций у кастрированного петуха. В результате экспериментов было доказано, что гор­моны, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали непосредственное влияние на весь организм.

В 1855 г. благодаря исследованиям французского физио­лога и врача Клода Бернара были изложены принципы внутрен­ней секреции, а в 1889 г. стали говорить о выделении в кровь клетками организма особых активных химических веществ, называемых гормонами, к которым относятся и андрогены.

Полагают, что основоположником заместительной тера­пии андрогенами является французский физиолог и невро­лог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817-1894). Он предложил идею о том, что нарастающая слабость стареющего муж­чины вызвана снижением функции яичек. Удаляя у морских свинок и собак половые железы, он сразу же растирал их в небольшом количестве воды, затем фильтровал и впрыскивал себе под кожу бедра. В 1889 г. 71-летний Броун-Секар доложил о проведенном на самом себе опыте Парижской академии наук, он описал существенное улучшение самочув­ствия, повышение работоспособности, увеличение мышеч­ной массы и даже улучшение пищеварения.

В дальнейшем труды Броун-Секара стали фундаментом для более масштабных исследований по введению экстракта тестикул животным и людям. В 1927 г. профессор кафе­дры химии Чикагского университета Фред С. Кох со своими студентами Лемюэлем Мак Ги получил 20 мг тестостерона из 40 фунтов ткани яичек крупного рогатого скота и ввел его кастрированным крысам, петухам и свиньям, у которых наступила ремаскулинизация.

Процесс выделения и синтеза тестостерона проходил достаточно медленно, так как его молекулы имеют весьма сложное строение. Лишь в 1934 г. работа Эрнста Лакера увенчалась успехом. Удалось выделить кристаллический мужской гормон из тестикул быка. Однако промышленное производство тестостерона было невозможно, пока этим не заинтересовались крупнейшие фармацевтические ком­пании - Schering (Германия), Organon (Нидерланды) и Ciba (Швейцария), которые в 1930-х гг. приступили к полномас­штабным исследованиям половых стероидов и программам их медицинского применения.

В 1931 г. немецкий биохимик Адольф Фридрих Иоганн Бутенандт выделил из мочи человека андростерон и дегидроэпиандростерон, изучил их химическое строение, син­тезировал мужской половой гормон тестостерон, а в 1934 г. получил в чистом виде гормон желтого тела - прогесте­рон. Ученый обнаружил одинаковую структуру в молеку­лах всех 3 гормонов. Такая структура позже стала назы­ваться стероидной. Через некоторое время швейцарские химики Л. Ружичка и А. Веттштейн объявили о синтезе тестостерона из холестерина. Тестостерон в кристалли­ческой форме был получен из семенников быка лишь в 1935 г. (тогда из 100 кг ткани было получено всего 10 мг тестостерона). А в 1939 г. Ружичка и Бутенандт стали лау­реатами Нобелевской премии за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. Через год в мировую прак­тику вошел первый андроген - тестостерона пропионат. Началась эпоха препаратов - андрогенов, а период с начала 1930-х до середины 1950-х гг. был назван золотым веком стероидной химии. Исследования золотого века доказали, что соли тестостерона являются не только адекватной заме­стительной терапией дефицита андрогенов, но и мощным стимулятором мышечной силы и качества жизни. Нача­лось повсеместное применение препаратов, содержащих тестостерон. Например, в бывшем СССР ученые установили, что тестостерон влияет не только на появление вторичных половых признаков, но и на синтез белка в организме. В 1940-х гг. советские спортсмены активно использовали инъекции тестостерона (метандростенолона) в качестве анаболика для увеличения своих силовых показателей.

Для изучения мужского здоровья в 1997 г. в Великобри­тании было создано Международное общество по изучению проблем пожилых мужчин [The International Society for The Study of the Aging Male, ISSAM), хотя занимается оно вопро­сами здоровья мужчин 30 лет и старше. Общество ставит своей целью продвижение концепции здорового старения.

В 1990-х гг. был отмечен очередной всплеск внимания к проблемам стареющих мужчин. В ассоциациях эндокрино­логов, урологов и андрологов началась дискуссия о мужском эквиваленте женской менопаузы. Как известно, в отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репро­дуктивной функции. Тем не менее в настоящее время обще­признано, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, его начало приходится на возраст 30-40 лет, и оно неуклонно прогрессирует с возрастом [1].

Тестостерон является основным мужским половым гормо­ном, синтезируется в клетках Лейдига яичка, суточная продук­ция у взрослого мужчины в норме составляет 5-7 мг (рис. 1).

Синтез тестостерона контролируется гипоталамическими и гипофизарными гормонами. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРг) гипоталамуса стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Пульсирующий ритм секреции необходим для стимуляции продукции гонадотропинов. ЛГ связывается со специфическим рецептором на поверхности клеток Лейдига, что приводит к повышению концентрации холестерина внутри клетки и запускает экс­прессию генов ферментов стероидогенеза. Отрицательная обратная связь осуществляется не только тестостероном, но и его метаболитом эстрадиолом. Тестостерон подавляет про­дукцию ГнРг и практически не влияет на секрецию ЛГ, в то время как эстрадиол оказывает ингибиторное действие как на гипоталамус, так и на гипофиз. ФСГ связывается с рецеп­тором на клетках Сертоли и запускает процесс сперматоге­неза. Помимо этого, от ФСГ зависит активность фермента ароматазы в клетках Сертоли [2, 3] (рис. 2).

Исходным субстратом для производства тестостерона служит холестерин, который синтезируется непосредственно в клетках Лейдига, захват холестерина из циркулирующей крови минимален [4].

Будучи липофильным гормоном, тестостерон легко про­ходит сквозь клеточные мембраны и покидает клетки Лейдига путем диффузии. В кровотоке 98% тестостерона нахо­дится в связанном с транспортными белками состоянии, только 2% находятся в свободной форме и являются биоло­гически активными. Около 60% связано глобулином, связы­вающим половые гормоны (ГСПГ), 38% - с альбумином [5].

Свободный тестостерон путем пассивной диффузии попадает в клетки-мишени, где частично подвергается энзиматическому превращению в 5а-дигидротестостерон (ДГТ) при помощи фермента 5а-редуктазы или в 17β-эстрадиол при воздействии ароматазы. Около 80% ДГТ образуется за счет периферической конверсии тестостерона, 20% секретируется непосредственно яичками. ДГТ и тестостерон свя­зываются с одним и тем же андрогеновым рецептором, хотя аффинность ДГТ к рецептору примерно в 10 раз выше и дис­социация происходит медленнее. Таким образом, ДГТ обла­дает большей андрогенной активностью. В физиологических концентрациях тестостерон и ДГТ дополняют друг друга.

Кроме того, ежедневно за счет внетестикулярной арома­тизации тестостерона и андростендиона образуется около 30 мкг эстрадиола. Фермент ароматаза обнаруживается в жировой и костной ткани, предстательной железе. Около 10 мкг эстрадиола в день вырабатывается клетками Лейдига.

Несмотря на связь с транспортными белками плазмы, элиминация тестостерона из сыворотки происходит быстро, период полужизни свободного тестостерона не превышает 10 мин.

Этиология мужского гипогонадизма

Мужской гипогонадизм - клинический синдром дефи­цита андрогенов, развивающийся при повреждении одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

В зависимости от уровня поражения выделяют:

■ первичный гипогонадизм - гипергонадотропный (на­рушение продукции андрогенов яичками);

■ вторичный гипогонадизм - гипогонадотропный (нару­шение выработки ГнРг гипоталамусом или гонадотропинов гипофизом);

■ резистентность к действию андрогенов на уровне ор­ганов-мишеней;

■ сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и не­достаточности яичка (андрогенный дефицит при ме­таболическом синдроме, сопутствующих хронических заболеваниях).

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

У пациента с первичным гипогонадизмом при обследова­нию выявляются снижение уровня тестостерона, повышение гонадотропинов, нарушение сперматогенеза. Наиболее часто (1 случай на 500 мужчин) встречаются синдром Клайнфельтера (47,ХХУ) и опухоли яичка (12 на 10 тыс. мужчин) [6].

Вторичный гипогонадизм

К наиболее частым причинам вторичного гипогонадизма можно отнести гиперпролактинемию (идиопатическую, микро- и макропролактиномы вследствие приема ряда лекарственных препаратов, хронической почечной недо­статочности или гипотиреоза), изолированный гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана (гипогонадотропный гипогонадизм с гипоосмией, распространенность 1:10 000 мужчин). Все эти нарушения обусловлены нару­шением секреции или действия ГнРг, что приводит к сниже­нию секреции ЛГ и ФСГ. При синдроме Каллмана в период внутриутробного развития происходит нарушение миграции ГнРг-секретирующих нейронов.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с конституциональной задержкой пубертата, которая встре­чается у одного из 40 мужчин и связана с генетически обу­словленным более поздним запуском пульсирующего ритма секреции ГнРг [6].

Гипогонадизм, обусловленный нарушениями на уровне органов-мишеней

Это редко встречающиеся формы гипогонадизма. Обу­словлены дефектами андрогеновых рецепторов с минималь­ной, частичной (синдром Рейфенштейна, синдром Кеннеди) или полной (синдром тестикулярной феминизации) рези­стентностью к действию андрогенов, а также дефицитом 5а-редуктазы [7].

Возрастной андрогенный дефицит

Продукция тестостерона снижается с возрастом. Много­численными исследованиями продемонстрирована обратная взаимосвязь между возрастом и уровнем тестостерона сыво­ротки крови. Между 40 и 70 годами количество биологиче­ски активного свободного тестостерона снижается примерно на 1,2% в год. В то же время отмечается рост ГСПГ (рис. 3). В Балтиморском исследовании старения (Baltomore Aging Study) у 20% мужчин старше 60 лет, 30% - старше 70 лет и 50% - старше 80 лет определяется низкий уровень общего тестостерона. Если оценивать свободный тестостерон, доля мужчин с гипогонадизмом будет еще выше [8-10].

Многие изменения, происходящие с возрастом, такие как уменьшение костной и мышечной массы, уменьшение роста волос на теле, снижение гемоглобина, ухудшение физиче­ской, умственной и половой активности, очень похожи на симптомы дефицита андрогенов при классических формах гипогонадизма у молодых мужчин. Именно поэтому можно предполагать, что существует прямая связь между возраст­ным снижением уровня андрогенов и симптомами старения.

Изменения, приводящие к развитию возрастного андрогенного дефицита (ВАД), возникают как на уровне гипотала­муса и гипофиза, так и в яичках. С возрастом секреция ГнРг снижается [11]. Помимо этого, исчезает суточный ритм секре­ции тестостерона. Снижение продукции ЛГ происходит не только из-за снижения секреции ГнРг, но и из-за повышения чувствительности гонадотрофов к подавляющему действию тестостерона, т.е. для стимуляции продукции ЛГ необходимо более существенное снижение уровня тестостерона, чем в молодом возрасте. Помимо этого, снижаются количество клеток Лейдига и их ответ на стимуляцию ЛГ. По этим при­чинам типичным лабораторным признаком ВАД является сни­женный уровень тестостерона при нормальном уровне ЛГ.

Многие хронические заболевания сопровождаются раз­витием дефицита андрогенов, поэтому существует одно­значная взаимосвязь между уровнем тестостерона и общим состоянием здоровья [12].

Так, согласно проведенному в терапевтической клинике скринингу андрогенного статуса у пациентов с заболеваниями внутренних органов, гипогонадизм является распростра­ненным состоянием, прежде всего у больных с сосудистой патологией. Снижение уровня общего тестостерона, сопро­вождающееся клиническими симптомами дефицита андрогенов, отмечено у 45% пациентов с изолированной артери­альной гипертензией, у 66,6% - при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии, у больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета типа 2 в 70% случаев, а в группе пациентов с сочетанием диабета, ожирения и ИБС -в 100% (рис. 4). Курение и алкоголь также вносят негативный вклад в сроки развития андрогенного дефицита [13].

Для большинства мужчин снижение либидо и половой активности является основным субъективным симптомом ВАД [14]. По данным Массачусетского исследования старе­ния мужчин (Massachusetts Male Aging Study), 35% мужчин старше 40 лет предъявляют жалобы на снижение эректильной функции и либидо, что сопровождается серьезным пси­хологическим дискомфортом [15]. Для оценки эректильной функции в клинической практике удобно использовать опросник МИЭФ-5. Для ВАД типична триада симптомов: уменьшение частоты утренних эрекций, снижение либидо, эректильная дисфункция (ЭД).

Сегодня мы рассматриваем ЭД как многофакторное забо­левание. Такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, атеросклероз сосудов, хроническая почечная недо­статочность, артериальная гипертензия, неврологические заболевания, прием ряда лекарственных препаратов, могут влиять на формирование ЭД [14]. Дефицит андрогенов редко является основной причиной ЭД. Наибольшую эффек­тивность в лечении ЭД имеют ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Тем не менее треть пациентов не отве­чают на терапию иФДЭ-5. Это именно те пациенты, которым для получения эффекта стоит дополнительно назначать пре­параты тестостерона. Применение трансдермальных форм тестостерона не только нормализует его уровень в крови, но и повышает скорость кровотока в пенильной артерии. Наблюдение, что добавление тестостерона у пациентов с неэффективностью монотерапии иФДЭ-5 способствует эффективному лечению ЭД, нашло подтверждение во многих исследованиях [16, 17].

Наилучший эффект отмечен при назначении тестосте­рона мужчинам с сахарным диабетом типа 2 при отсутствии эффекта от иФДЭ-5.

Андрогенный дефицит и эректильная дисфункция как компоненты метаболического синдрома

У мужчин с метаболическим синдромом, ожирением и сахарным диабетом типа 2 при обследовании выявляются снижение общего и свободного тестостерона и низкий уро­вень ГСПГ. В свою очередь, низкий уровень тестостерона является предиктором развития метаболического синдрома, независимо от возраста и наличия ожирения.

По данным ряда авторов, снижение уровня общего тесто­стерона является предиктором развития центрального ожи­рения [18-20].

В ряде продольных исследований низкий уровень общего и свободного тестостерона сыворотки и ГСПГ являлся незави­симым предиктором развития сахарного диабета типа 2 [21].

Еще одной проблемой пациентов с ожирением, метабо­лическим синдромом и низким тестостероном можно считать нарушения в половой сфере, в частности ЭД [22-25].

Фермент ароматаза, конвертирующий тестостерон в эстрадиол, широко экспрессирован в жировой ткани. У мужчин с ожирением часто определяется повышение уровня эстро­генов, которые, активируя гипоталамические эстрогеновые рецепторы, подавляют гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.

Острый дефицит тестостерона (ДТ) уже через 2 нед приво­дит к снижению чувствительности к инсулину без существен­ного влияния на состав тела. Эти данные свидетельствуют о прямом влиянии тестостерона на чувствительность к ин­сулину [26].

В исследовании Look Ahead 49,8% мужчин с сахарным диабетом выявлена ЭД от легкой до умеренной степени. ЭД в этом исследовании ассоциирована с возрастом [отноше­ние шансов (ОШ) = 1,05, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-1,10], уровнем гликированного гемоглобина (ОШ = 1,31, ДИ 1,05-1,63), артериальной гипертензией (ОШ = 2,41, ДИ = 1,34-4,36) и метаболическим синдромом (ОШ = 3,05, ДИ 1,31-7,11) [27].

Диагностика гипогонадизма

Пациенты с гипогонадизмом обычно обращаются с жало­бами на бесплодие, эректильную дисфункцию, снижение либидо или задержку пубертата. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование помогают поставить правиль­ный диагноз. Для подтверждения диагноза необходимо лабораторное обследование.

На сегодняшний день показания к применению замести­тельной терапии тестостероном существенно расширились, рекомендовано проводить диагностику пациентам при нали­чии следующих заболеваний:

■ новообразования гипофиза, состояния после облуче­ния области гипофиза и турецкого седла;

■ терминальная стадия хронической болезни почек;

■ лечение глюкокортикоидами;

■ хроническая обструктивная болезнь легких средней или тяжелой степени;

■ остеопороз или переломы костей при незначительных травмах;

■ ВИЧ-инфекция с саркопенией;

■ сахарный диабет типа 2;

■ ожирение;

■ гинекомастия;

■ хронические сердечно-сосудистые заболевания;

■ дислипидемии;

■ метаболический синдром.

Лабораторная диагностика

Минимальное лабораторное обследование включает определение общего тестостерона, ЛГ и пролактина. Боль­шинством международных организаций принята нижняя граница нормы тестостерона на уровне 12 нмоль/л.

Повышенный уровень гонадотропинов указывает на пер­вичный гипогонадизм, низкие уровни ЛГ в сочетании со сни­жением тестостерона свидетельствуют о вторичном гипогонадизме. Повышение уровня ЛГ при нормальном уровне тестостерона, за исключением редких случаев резистентно­сти к андрогенам, характерно для недостаточности функции клеток Лейдига.

При возрастном андрогенном дефиците стоит оценивать не только общий, но и расчетный свободный тестостерон. Для расчета необходимо иметь уровень общего тестостерона и ГСПГ. Калькулятор доступен на сайте ISSAM, http://www.issam.ch/freetesto.htm. В норме уровень свободного тесто­стерона, рассчитанного по данному калькулятору, должен превышать 0,243 нг/дл.

С учетом огромного количества накопившихся данных и не меньшего количества вопросов, возникающих у практи­ческого врача, в октябре 2015 г. группа экспертов разрабо­тала международный экспертный консенсус, позволяющий ответить на большую часть возникающих вопросов. В раз­работке консенсуса принимали участие не только урологи и эндокринологи, но и представители других медицинских специальностей: диабетологи, терапевты, клинические фармакологи. Были обсуждены и единогласно одобрены 9 заявлений.

1. ДТ - хорошо описанное клинически значимое меди­цинское состояние, неблагоприятно влияющее на половую жизнь, репродуктивную функцию, общее состояние здоро­вья и качество жизни мужчины.

2. Симптоматика и объективные проявления ДТ явля­ются следствием низких концентраций тестостерона, и лечение может принести пользу независимо от того, какая именно этиология лежит в основе этих заболеваний.

3. ДТ представляет угрозу общественному здоровью во всем мире.

4. Терапия тестостероном у мужчин с ДТ является эффек­тивным и целесообразным методом лечения, основанным на доказательных данных.

5. Отсутствует пороговый уровень концентрации тесто­стерона, позволяющий достоверно разграничить пациентов, которые ответят на терапию, и пациентов, у которых ответа не будет.

6. Отсутствует научное обоснование рекомендовать какие-либо ограничения по проведению терапии тестостероном в зависимости от возраста мужчины.

7. Существующие доказательные данные не подтверж­дают повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при проведении терапии тестостероном.

8. Существующие доказательные данные не подтверж­дают повышения риска рака предстательной железы при проведении терапии тестостероном.

9. Существующие доказательные данные обосновы­вают необходимость в крупной исследовательской инициа­тиве, направленной на изучение возможных благоприятных эффектов терапии тестостероном при кардиометаболических заболеваниях, включая сахарный диабет [28, 29].

Лечение

В экспертном консенсусе рекомендовано опираться на клиническую симптоматику и назначать лечение незави­симо от уровня тестостерона. Именно поэтому мы рекомен­дуем оценивать уровни общего и свободного тестостерона для определения показаний к терапии. Лечение дефицита тестостерона показано всем мужчинам при уровне тесто­стерона <12,1 нмоль/л при наличии симптомов дефицита андрогенов. При наличии симптомов, которые нельзя объяснить какими-либо заболеваниями и состояниями, кроме андрогенного дефицита, возможно пробное лече­ние и при более высоком уровне тестостерона. Пробную терапию короткодействующими формами тестостерона длительностью 3-6 мес можно считать диагностиче­ским методом. Если по окончании указанных сроков не наблюдается уменьшения симптомов дефицита тестосте­рона, следует пересмотреть возможные причины данной симптоматики.

Цели лечения - достижение и поддержание тесто­стерона на уровне нижней границы физиологической нормы (14,1-23 нмоль/л), а также устранение симптомов и предотвращение отдаленных последствий андрогенного дефицита.

На сегодняшний день применяется заместительная тера­пия препаратами тестостерона (см. таблицу). Существует несколько путей введения препаратов тестостерона: пероральный, инъекционный, трансдермальный.

В истории заместительной терапии андрогенами исполь­зовались различные химические модификации молекулы тестостерона. Так, алкилирование по 17а-позиции (метилтестостерон, флуоксиместерон) предотвращало быстрое раз­рушение препарата в печени. Однако эти препараты обла­дали гепатотоксичностью, и сегодня они не используются.

Эстерификация 17β-гидроксильной группы также прод­левает период полужизни препарата, не обладая при этом гепатотоксичностью. Такая модификация повышает липофильность молекулы и позволяет вводить его внутримы­шечно в виде масляного раствора. Чем длиннее боковая алифатическая цепь, тем медленнее скорость всасывания препарата из места введения. Тем не менее после попада­ния в системный кровоток эфиры тестостерона (тестосте­рона пропионат, тестостерона ундеканоат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат) имеют такой же короткий период полужизни, как и сам тестостерон [30, 31].

На сегодняшний день большинством организаций, зани­мающихся проблемами андрогенного дефицита [Европей­ская ассоциация урологов (European Association of Urology, EAU), ISSAM, Российская ассоциация эндокринологов, РАЭ)] принято, что на начальном этапе лечения следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия перед депо-препаратами длительного действия (это позволит при необ­ходимости прекратить лечение, если возникнут любые неже­лательные явления, которые могут развиться). К таковым относится 1% гель тестостерона (Андрогель), обеспечиваю­щий равновесную концентрацию тестостерона без супрафизиологических колебаний.

Инъекционные формы средней продолжительности действия имеют существенную вариабельность уровня тестостерона, инъекционные формы длительного действия обеспечивают равновесную концентрацию только после 3-5 инъекций, в течение первых 2 нед после инъекции также возможны супрафизиологические пики, к тому же препарат нельзя быстро отменить.

Невозможность быстрой отмены инъекционных пре­паратов становится серьезным фактором риска в случае патологического повышения гематокрита на фоне тестостеронозаместительной терапии (ТЗТ), которое зафиксировано у каждого 2-го пациента, получавшего инъекции эфиров тестостерона [32].

Повышение гематокрита >54% является показанием к прек­ращению ТЗТ до нормализации этого показателя (ISSAM-2016).

Сравнительный анализ безопасности инъекционных и гелевых форм ТЗТ, включающий 544 115 пациентов, из них 37,4% использовали инъекции, 6,9% - пластырь и 55,8% -накожные гели, показал, что инъекционные формы имеют более высокий риск в отношении сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с гелевыми формами [33] (рис. 5).

Такой риск может быть связан с более выраженным вли­янием инъекционных форм на гемоглобин, гематокрит и АД. Свою роль могут играть также более высокие (нефизиологич­ные) уровни тестостерона в отсутствие циркадных ритмов.

Таким образом, из всех доступных препаратов для заме­стительной терапии наиболее эффективным и безопасным можно считать трансдермальный - 1% гель тестостерона, который наносят местно на кожу живота и плеч в дозе 5-10 мг/сут. После местного нанесения уже в первый день лечения достигается физиологический уровень тестосте­рона в крови. Поверхность кожи, обработанная гелем, высы­хает в течение 5 мин, и вероятность передачи тестостерона другому человеку при контакте с кожей крайне низка.

После прекращения применения трансдермального геля уровень тестостерона сыворотки возвращается к исходному в течение 72 ч.

Терапия тестостероном в виде геля оказывает несомнен­ное положительное влияние на половую функцию (либидо, эректильную и эякуляторную функции). К тому же эта тера­пия способствует увеличению мышечной массы, уменьшению жировой массы, повышает выносливость. Большое коли­чество накопленных данных свидетельствует, что терапия тестостероном способствует приросту минеральной плотно­сти костной ткани, улучшает память и когнитивную функцию, в том числе у пациентов с деменцией, положительно вли­яет на настроение. В 3-летнем исследовании все эти поло­жительные изменения сохранялись на протяжении всего периода лечения. Прирост минеральной плотности костной ткани через 6 мес лечения составил 1% в шейке бедра и 2% в позвонках. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено, что добавление 1% геля тестостерона к проводимой терапии антидепрессантами способствовало существенно большему уменьшению бал­лов по шкале депрессии Гамильтона и шкале Clinical Global Impression, чем добавление плацебо у пациентов с плохо поддающейся терапии депрессией [34].

Помимо этого, доказано положительное влияние на параметры метаболического синдрома: отмечено снижение гликемии, гликированного гемоглобина, уменьшение выра­женности абдоминального ожирения; у мужчин с низконор­мальным уровнем тестостерона терапия приводит к обрат­ному развитию метаболического синдрома. Самое главное, что улучшение гликемического контроля, уменьшение инсулинорезистентности, висцерального ожирения, улучшение показателей липидного спектра крови приводит к уменьше­нию сердечно-сосудистого риска у этих пациентов.

В доступной литературе можно найти много противо­речивых данных относительно сердечно-сосудистой без­опасности терапии тестостероном. Действительно, супрафизиологические дозы инъекционных форм тестостерона, используемые профессиональными спортсменами, несколько повышают сердечно-сосудистый риск, но это не относится к случаям использования физиологических доз у пациентов с гипогонадизмом. Основными побочными эффектами тесто­стерона, негативно влияющими на сердечно-сосудистый риск, можно считать повышение гемоглобина и гематокрита. Стоит учитывать, что влияние на гемопоэз характерно для инъекционных форм, при использовании трансдермальных эти риски минимальны.

Тестостерон в форме 1% геля характеризуется хорошим профилем безопасности. В течение 3 лет лечения не отме­чено повышения общего холестерина, липопротеинов низ­кой плотности, триглицеридов.

Пациенты часто задают нам вопрос: когда следует ожи­дать эффекта от терапии? Увеличение либидо отмечается уже через 3 нед от начала лечения, улучшение эректильной и эякулятоpной функции происходят в течение 6 мес. Несомненное улучшение параметров качества жизни про­исходит в течение первых 3-4 нед с дальнейшим улучше­нием в течение 18-30 нед. Улучшение чувствительности к инсулину можно выявить уже через несколько дней, при этом улучшение гликемического контроля становится очевидным через 3-12 мес. Уменьшение жировой массы, увеличение мышечной массы и силы начинается через 12-16 нед и достигает максимума через 6-12 мес. Умень­шение маркеров системного воспаления происходит через 3-12 нед. Эффект в отношении костной массы заметен уже через полгода и достигает максимума через 3 года терапии [35, 36].

Заключение

Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет эффективно устранять симптомы возрастного дефицита андрогенов, что в сочетании с внедрением удоб­ных форм введения препаратов и хорошим профилем без­опасности способствует все более широкому ее внедрению в клиническую практику.

В соответствии с рекомендациями EAU 2014 г., ТЗТ сле­дует начинать с короткодействующих форм (например, с Андрогеля), переход на формы длительного действия воз­можен только после оценки безопасности проводимой ТЗТ и с учетом пожеланий пациента.

Трансдермальный гель тестостерона совершил серьез­ный прорыв в заместительной терапии андрогенами, изба­вив пациента от необходимости регулярных инъекций или приема таблетированных форм 3 раза в день.

Стабильный уровень тестостерона крови на протяжении лечения снижает риск развития побочных эффектов тера­пии, а возможность быстрого прекращения лечения и высо­кий профиль безопасности делают Андрогель препаратом выбора у пациентов с андрогенным дефицитом.

Сведения об авторах

Аметов Александр Сергеевич

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: endocrine@mtu-net.ru

Пашкова Евгения Юрьевна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: заведующая отделением эндокринологии

Место работы: ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина", Москва

e-mail: parlodel@mail.ru