Кардиоваскулярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 22-31.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) получили распространение в середине прошлого века и с тех пор занимают центральное место в медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 (СД2). Так, согласно фармакоэпидемиологическим данным за 2015 г., в Москве лечение ПСМ получают 87% пациентов, тогда как бигуаниды входят в схему терапии у 71% больных СД2 [1].

К неоспоримым преимуществам данной группы препа­ратов относятся высокая эффективность, низкая стоимость и хорошая доказательная база. По этой причине, несмотря на появление в последнее десятилетие новых классов пероральных сахароснижающих препаратов, ПСМ остаются одной из основных опций в глобальных и национальных алгоритмах для старта и интенсификации антигипергликемической терапии. Hапример, в согласованном Алгоритме по лечению СД2 Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/ EASD) рекомендовано использовать ПСМ в качестве средств первого ряда в случае непереносимости метформина, а так­же для интенсификации терапии при недостаточной эф­фективности базовых схем лечения [2]. В Рекомендациях Шотландской межвузовской сети по разработке методиче­ских указаний (SIGN), Международной федерации диабета (IDF) и Hационального института здоровья и клинического мастерства (NICE) рекомендовано использовать ПСМ в каче­стве средств первого ряда у пациентов с СД2 без избыточной массы тела, с непереносимостью или противопоказаниями к приему метформина и в тех случаях, когда требуется бы­строе достижение нормогликемии [3-5]. В отечественных "Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" (2015 г.) содержатся указа­ния на использование ПСМ (за исключением глибенкламида) в составе стартовой терапии СД2 в качестве альтернативы препаратам выбора, а также на всех последующих этапах ле­чения в составе рациональных комбинаций сахароснижающих средств [6], в том числе и у пожилых пациентов.

В то же время кардиоваскулярная безопасность долго­срочного применения ПСМ и влияние препаратов данной группы на факторы сердечно-сосудистого риска до сих пор остаются предметом научных исследований. Ранее было показано, что прием ПСМ ассоциирован с высоким риском гипогликемии и увеличением массы тела [7]. Кроме того, из­вестно, что прием препаратов данной группы в долгосрочной перспективе приводит к уменьшению массы функционирую­щих β-клеток и утрате сахароснижающего эффекта [8], уве­личению риска ишемического поражения миокарда, нефа­тальных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [9]. Вместе с тем накопленный к настоящему време­ни клинический опыт применения ПСМ позволяет считать, что указанные выше негативные эффекты нельзя рассма­тривать как безусловные "эффекты класса" в силу выявлен­ной в ряде исследований гетерогенности данных эффектов среди ПСМ. Hапример, гликлазид модифицированного вы­свобождения (МВ) продемонстрировал ряд сравнительных преимуществ перед другими представителями своего класса, к которым относятся: инсулинсберегающий эффект при сти­муляции панкреатических β-клеток, отсутствие негативного влияния на массу тела, низкий риск гипогликемий, а также высокая степень кардиоваскулярной безопасности, что было установлено в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, а в дальнейшем подтверждено в мас­штабном интервенционном проспективном исследовании ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной програм­ме ADVANCE-ON [10, 11].

Так, в исследование ADVANCE, которое на протяжении 5 лет проводилось в 215 центрах в 20 странах мира, были включены 11 140 больных СД2 в возрасте 55 лет и старше, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии на частоту макро- (пер­вичная комбинированная конечная точка - нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или сердечно­сосудистая смерть) и микрососудистых (возникновение но­вых случаев или ухудшение течения нефропатии и ретино­патии) событий у больных СД2, которые были проанализиро­ваны как в совокупности, так и отдельно [10]. Особенностью исследования ADVANCE было использование в качестве ос­новного сахароснижающего препарата с целью достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c)≤6,5% гликлазида МВ, который получали более 90% пациентов, при этом более 70% больным данный препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.

В продолжение исследования ADVANCE проводилась по­стинтервенционная наблюдательная программа ADVANCE-ON за пациентами, завершившими лечение, при этом дизайн, проведение и анализ результатов были выполнены незави­симо от спонсоров исследования ADVANCE [11]. Основной предпосылкой для исследования ADVANCE-ON послужили результаты продленных многолетних наблюдений за ос­новной когортой пациентов после завершения их участия в исследованиях сходного дизайна DCCT (EDIC) и UKPDS с использованием других ПСМ. Последние показали сохра­нение положительного потенциала у больных, включенных ранее в интенсивную ветвь терапии, несмотря на ухудше­ние гликемического контроля вскоре после завершения основной фазы исследования. Из 10 088 пациентов, за­вершивших участие в ADVANCE, 8494 пациента (4283 боль­ных из группы интенсивного контроля и 4211 - из группы стандартного контроля гликемии) продолжили наблюдение с ежегодной оценкой уровней HbA_1c, гликемии натощак, артериального давления, массы тела, концентрации креатинина в крови и отношения экскреции с мочой альбумина и креатинина. Исследование ADVANCE-ON в 2013 г. завершил 5131 пациент [11].

Hакопленный к настоящему времени массив данных от­носительно отсутствия негативного влияния гликлазида МВ на кардиоваскулярные осложнения у больных СД2 во многом определяется отличительными особенностями воздействия данного препарата на основные факторы риска сердечно­сосудистых заболеваний: гипергликемию, избыточную массу тела, липидный спектр, показатели оксидативного стресса и др.

Известно, что ПСМ оказывают выраженный и стойкий антигипергликемический эффект у больных СД2 за счет стимулирующего влияния на секрецию инсулина [6]. Срав­нительная эффективность сахароснижающего действия ПСМ представлена в метаанализе G.W. Landman и соавт. [12], включавшем результаты 19 рандомизированных исследова­ний с участием 5965 пациентов с СД2 (рис. 1). Результаты этого метаанализа показали, что гликлазид МВ несколько превосходил (в среднем на 0,12% HbA_1c) по сахароснижающей эффективности другие противодиабетические препараты.

Важное клиническое значение имеют данные о том, что сахароснижающее действие гликлазида в значительной мере зависит от уровня глюкозы в крови, так как при низ­ких показателях гликемии препарат стимулировал выработ­ку меньшего количества инсулина, чем другие ПСМ [13]. Еще одна уникальная характеристика гликлазида по сравнению с остальными представителями ПСМ - его способность вос­станавливать ранний пик инсулинового ответа (рис. 2), выпадение которого относится к характерным нарушениям секреции инсулина у пациентов с СД2. Преимущественная стимуляция I фазы секреции позволяет избежать длитель­ной гиперинсулинемии, являющейся ключевым фактором снижения секреторной активности β-клеток, и служит пато­логической основой естественного течения СД2 и вторичной потерей эффективности ПСМ [13].

В исследовании ADVANCE с медианой наблюдения 4,8 года средний уровень HbA_1c в группе интенсивного контроля оказался на 0,67% меньше (6,5%), чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия натощак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л [15]. Последующий анализ исследования ADVANCE показал, что из 11 140 рандомизированных паци­ентов 7768 (69,7%) больных достигли целей гликемического контроля (HbA_1c≤7,0% или его снижение более чем на 10%), в том числе 3198 больных, - в группе стандартного лече­ния [15]. Интенсификация лечения с назначением макси­мальной дозы гликлазида МВ и добавлением нового перорального препарата или инсулинотерапии была ассоциирована с увеличением более чем в 2 раза [отношение рисков (ОР) = 2,07, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,95-2,20] и в 2,5 раза (ОР=2,52, 95% ДИ: 2,30-2,77) вероятности достижения эф­фективного контроля гликемии соответственно. Важно под­черкнуть, что терапия с использованием гликлазида МВ при­водила к достижению и поддержанию целевых показателей гликемического контроля на протяжении более чем 5 лет у 81% пациентов [10]. При этом эффективность лечения не зависела от возраста пациента, массы тела, исходного уров­ня гликемического контроля или давности заболевания [16].

Согласно многочисленным данным тяжелые гипоглике­мии тесно ассоциированы с сердечно-сосудистыми рисками и показателями летальности у больных СД2 [17]. Кроме того, гипогликемии оказывают негативное влияние на достиже­ние целей гликемического контроля, что объясняется сни­жением приверженности больных к лечению, сложностью соблюдения диетических рекомендаций врача и нередко является барьером для своевременной интенсификации врачами проводимого лечения, особенно при проведении инсулинотерапии.

В настоящее время убедительно показано, что риск раз­вития гипогликемий при использовании различных предста­вителей ПСМ зависит от особенностей механизма действия препаратов [17]. Одной из таких особенностей гликлазида МВ является временный характер связывания препарата с рецепторами SUR1 в β-клетках поджелудочной железы, тогда как другие препараты ПСМ необратимо блокируют эти рецепторы [18]. Данное обстоятельство объясняет отсут­ствие продолжительного секретогенного эффекта и чрез­мерной стимуляции поджелудочной железы под действием гликлазида МВ. Особенности механизма действия гликлазида нашли свое отражение в результатах рандомизированных исследований.

В крупном метаанализе 19 рандомизированных контро­лируемых исследований с участием 2387 больных, которые использовали гликлазид в течение не менее 12 нед, был вы­явлен лишь 1 случай тяжелой гипогликемии при использова­нии препарата в комбинации с базальным инсулином (часто­та тяжелой гипогликемии составила 0,04%). Частота случаев легкой гипогликемии в этой когорте пациентов также была низкой и составила 2,2% [12].

Сравнительный анализ частоты развития гипогликемий у пациентов с СД2 при использовании различных ПСМ про­водился в исследовании GUIDE. Показано, что гликлазид вызывал гипогликемию значительно реже, чем глимепирид (3,7 против 8,9%; p=0,003), но случаев тяжелой гипогликемии не зафиксировано ни в одной группе [19]. Подобное сравне­ние проводилось также в рамках метаанализа J.E. Schopman и соавт., включавшего 25 исследований и 5965 пациентов [14], согласно результатам которого частота гипогликемии на фоне терапии глимепиридом в 10 раз превышала тако­вую при приеме гликлазида. Аналогичным образом частота тяжелой гипогликемии при использовании гликлазида также оказалась значимо ниже (рис. 3).

Одним из способов изучения безопасности сахароснижающих препаратов в отношении риска гипогликемий явля­ется оценка их применения у пациентов с СД2 при различных формах пищевой депривации, в том числе в период соблю­дения религиозных постов. Тщательный анализ рисков раз­вития гипогликемий был проведен в исследованиях S. Al Sifri и соавт. [20] и S.R. Aravind и соавт. [21] на 1066 и 848 па­циентах с СД2 соответственно в течение периода Рамадана, которые показали, что гликлазид МВ обладает наименьшим риском развития гипогликемий по сравнению с глибенкламидом и глимепиридом. Важно отметить, что безопасность применения гликлазида МВ в данных исследованиях была сопоставима с показателями в группе пациентов, получав­ших ситаглиптин. Последний препарат обладает низким гипогликемическим потенциалом, характерным для класса ингибиторов ДПП-4 в целом (рис. 4) [20, 21].

Особый интерес представляют результаты крупных ин­тервенционных рандомизированных исследований, дизайн которых предполагал сравнение различных показателей в группах пациентов с СД2, получавших интенсивную сахароснижающую терапию, а также пациентов с менее строгими целями гликемического контроля (табл. 1).

Анализ частоты развития гипогликемий показал, что в исследовании ADVANCE частота тяжелой гипогликемии в группе интенсивной сахароснижающей терапии с ис­пользованием гликлазида МВ оказалась существенно более низкой (2,7%) по сравнению с исследованием VADT (8,5%), а также с исследованием ACCORD (16,2%), где группа интен­сивной коррекции гликемии включала весь спектр доступ­ных гипогликемических препаратов, в том числе и инсулин [10, 22, 23]. Таким образом, накопленная доказательная база свидетельствует о низком риске гипогликемий при исполь­зовании гликлазида по сравнению с другими препаратами из группы ПСМ, что, по-видимому, является одной из важных предпосылок высокой кардиоваскулярной безопасности применения данного препарата.

Другим проатерогенным фактором, повышающим риск сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных СД2, является избыточная масса тела. Известно, что даже минимальное (на 0,5-1,4 кг) снижение массы тела у лиц, страдающих СД2, ассоциировано с повышением выживаемо­сти пациентов этой категории [24].

В целом использование ПСМ у пациентов с СД2 сопря­жено с увеличением массы тела, что может объясняться их стимулирующим влиянием на секрецию инсулина, что способствует усилению анаболических процессов, а также увеличивает суточное потребление углеводов для предот­вращения или купирования гипогликемии [25]. Оценка влияния терапии сахароснижающими препаратами на из­менение массы тела больных СД2 является одной из ко­нечных точек целого ряда крупных рандомизированных исследований. Так, анализ динамики массы тела в иссле­дованиях UKDPS, ACCORD и VADT показал прирост данного показателя у обследованных в среднем на 1,7; 3,5 и 8,1 кг соответственно [10, 22, 23]. В то же время после заверше­ния 5-летнего исследования ADVANCE значимого изменения массы тела пациентов по сравнению с исходными значени­ями не отмечалось, что подтвердило нейтральное влияние гликлазида на данный показатель по сравнению с другими представителями ПСМ.

В настоящее время показана важная роль окислительно­го стресса в развитии и прогрессировании процессов атеро­склероза, эндотелиальной дисфункции и микрососудистых осложнений у больных СД2. Избыток глюкозы при сахарном диабете способствует усилению перекисного окисления липидов и снижает активность антиоксидантной системы [26]. Кроме того, конечные продукты гликирования участвуют в образовании свободных радикалов [27] и инактивируют эндогенные антиоксиданты (глутатион, витамин E, вита­мин С и каротиноиды). Антиоксидантные свойства различ­ных ПСМ изучались in vitro на пробах крови больных СД2 и здоровых лиц [28]. При оценке антиоксидантного эффекта в эквивалентных дозах по чувствительности липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) к окислению были выявлены различия антиоксидантного эффекта среди представителей класса ПСМ даже в эквивалентных терапевтических дозах (рис. 5). Так, только гликлазид МВ существенно увеличивал время задержки окисления ЛПНП, что свидетельствова­ло об увеличении устойчивости ЛПНП к окислению и сни­жении их атерогенных свойств при применении данного препарата.

Данные in vitro были подтверждены in vivo в 10-месяч­ном исследовании больных СД2 [28]. Лечение гликлазидом МВ улучшало все показатели окислительного стресса: сни­жался уровень маркеров окисления липидов (8-изопро-станоидов) и увеличивались параметры антиоксидантной системы (ОАСП, активность супероксиддисмутазы и уровень тиолов). По мнению авторов, антиоксидантная активность уникального в группе ПСМ препарата гликлазида МВ связана с наличием в его молекуле кольцевой структуры - аминоазо-бициклооктановой группы, выполняющей функцию нейтра­лизатора свободных радикалов [29]. Эта особенность может являться еще одним механизмом снижения кардиоваскуляр-ных рисков при лечении гликлазидом МВ больных СД2 [28].

У больных СД2 процессы атеросклероза сосудов развива­ются быстрее и в более раннем возрасте приводят к форми­рованию выраженной клинической картины сердечно-сосу­дистых заболеваний по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена [30]. Для оценки прогрессирования ате­росклероза у пациентов с СД2 на фоне терапии ПСМ в иссле­довании N. Katakami и соавт. проводилось определение из­менения толщины интимы и медии сонной артерии методом ультразвуковой допплерографии в начале и в конце 3-лет­него наблюдения [31]. Показано, что гликлазид в отличие от других ПСМ значимо (p<0,05) ограничивал увеличение тол­щины интимы и медии сосуда. Авторы предполагают, что механизмом антиатерогенного эффекта гликлазида МВ может быть его уникальная способность нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов.

СД2 способствует прогрессированию течения сердечно­сосудистых заболеваний, которые являются основной при­чиной смерти больных с СД2 и обеспечивают его третье место в структуре общей смертности. Данный факт можно объяснить несколькими причинами: гипергликемией, ги­погликемией, нарушением функционирования автономной нервной системы со снижением парасимпатической защиты [32, 33]. Оценка кардиоваскулярной безопасности у пациен­тов с СД2 на фоне долгосрочного применения ПСМ связаны с их потенциальным влиянием на развитие макро- и микро­сосудистых осложнений СД2.

Так, ретроспективный анализ A.S. Abdelmoniem и соавт. с участием 21 325 пациентов с СД2 после более чем 5,5 го­да лечения различными ПСМ показал, что использование гликлазида сопровождалось значимым снижением числа госпитализаций, связанных с острым коронарным синдро­мом (ОКС), по сравнению с использованием глибенкламида [34] (рис. 6). Это проявлялось более высоким риском (скорректированное значение ОР=1,14, 95% ДИ: 1,06-1,23) связанных с ОКС госпитализаций или смерти при использо­вании глибенкламида по сравнению с группой применения гликлазида.

Hесомненно, что риски фатальных кардиоваскулярных событий зависят в том числе от интенсивности мониторин­га и лечения сосудистой патологии. С этой целью в иссле­довании ADVANCE проводился также анализ риска разви­тия кардиоваскулярных осложнений у больных с СД2 при использовании интенсивных режимов сахароснижающей и гипотензивной терапии [10]. В данном исследовании ча­стота сердечно-сосудистой смерти в качестве интегрального показателя кардиоваскулярных осложнений зависела от ин­тенсивности контроля за целевыми показателями артериаль­ного давления (АД) и гликемии (табл. 2).

Из данных табл. 2 видно, что интенсивный контроль гликемии (НЬА_1с <6,5%) с использованием гликлазида MВ достоверно снижал сердечно-сосудистую смертность (0,98% против 1,14%; р=0,04). Сочетание интенсивного контроля гликемии и АД еще больше снижало данный пока­затель (0,87 против 1,14%; р=0,04), что свидетельствовало о явном взаимодополняющем характере этих направлений лечения [35].

В продолжение исследования ADVANCE была иниции­рована постинтервенционная наблюдательная программа ADVANCE-ON. Динамика кумулятивной сердечно-сосудистой смертности в течение 10 лет наблюдения представлена на рис. 7 [11].

Некоторое снижение кумулятивной частоты сердечно­сосудистой смерти в группе интенсивного лечения отме­чалось и на протяжении 5-летнего периода постинтервен­ционного исследования. Эти наблюдения подтверждают тот факт, что использование гликлазида МВ для контроля гликемии у пациентов с СД2 высокого кардиоваскулярного риска приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Подводя итоги обзора результатов различных, в том чис­ле проспективных, исследований, можно сделать вывод, что они демонстрируют уникальную среди ПСМ сердечно-со­судистую безопасность гликлазида МВ, которая может быть объяснена особенностями механизма действия препарата, положительным влиянием на ведущие факторы риска сер­дечно-сосудистых заболеваний, а также на некоторые плейотропные эффекты. Это позволяет сформировать суждение о приоритетности выбора данного препарата для инициации или интенсификации терапии больных СД2.

Сведения об авторах

Юрий Шафкатович Халимов

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства г. Санкт-Петербурга, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии

Место работы: ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России, Санкт-Петербург

e-mail: yushkha@gmail.com

П.В. Агафонов

Место работы: ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России, Санкт-Петербург

В.Г. Кузьмич

Место работы: ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России, Санкт-Петербург