Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 100-109.
Хронический гепатит С (ХГС) в течение многих лет остается одной из наиболее острых проблем здравоохранения в Российской Федерации. По опубликованным в 2014 г. данным, заболеваемость ХГС в Российской Федерации составила 39,38 на 100 тыс. населения. В целом в Российской Федерации число выявленных случаев ХГС по сравнению с 2005 г. (31,8 на 100 тыс. населения) выросло на 19%. В структуре хронических вирусных гепатитов на долю ХГС приходится 77,3% случаев (в 2013 г. - 76,3%, в 2012 г. - 75,8%) [1].
Основная цель противовирусной терапии (ПВТ) ХГС -достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Стойкая элиминация вируса гепатита С из организма приводит к снижению частоты формирования цирроза печени и его осложнений, риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), уменьшению частоты "печеночного" летального исхода в долгосрочной перспективе [2-4]. Также элиминация вируса гепатита С приводит к значительному снижению риска "непеченочной" смерти вследствие криоглобулинемического васкулита, являющегося закономерным прогностически значимым исходом хронической HCV-инфекции [5]. Кроме того, при проведении ПВТ ХГС снижается риск таких HCV-ассоциированных заболеваний, как неходжкинская лимфома, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия. Известно также, что ПВТ уменьшает выраженность HCV-ассоциированной патологии даже в случае, если УВО не достигается [6].
В течение последних 5 лет в лечении ХГС произошла революция. Разработаны новые препараты и схемы терапии, позволяющие приблизить эффективность лечения к 100%, сделать терапию безопасной и комфортной для пациента. Вектор современных исследований направлен на усовершенствование безинтерфероновых режимов и максимальное укорочение курса терапии. Европейская и американская ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL и AASLD) в качестве предпочтительных рекомендуют безинтерфероновые режимы. Их применение в Российской Федерации ограничено, с одной стороны, сроками государственной регистрации (препараты, не прошедшие процедуру государственной регистрации, не могут применяться на территории РФ), с другой - высокой стоимостью указанных схем. Таким образом, в Российской Федерации схемы, содержащие пегилированные интерфероны (ПЭГ-ИФН), сохраняют актуальность [7, 8]. В первую очередь интерес представляют тройные схемы ПВТ для лечения HCV генотипа 1, включающие препараты прямого противовирусного действия, ПЭГ-ИФН и рибавирин. Аргументом в пользу целесообразности применения интерферонсодержащих режимов служит тот факт, что при правильном отборе кандидатов для проведения терапии можно добиться высокой эффективности лечения. При этом многолетний опыт применения ИФН позволяет прогнозировать, заранее обсудить с пациентом и вовремя корректировать возникающие нежелательные реакции, что, как правило, способствует высокой приверженности пациентов лечению и определяет эффективность и безопасность терапии.
Крайне важно, что в настоящее время появилась возможность оценить долгосрочные эффекты ПВТ с включением ИФН как у пациентов, достигших УВО, так и у тех, кто не ответил на лечение. Принимая во внимание, что одной из конечных целей ПВТ ХГС является снижение смертности пациентов от причин, связанных с заболеванием печени, интерес представляют результаты работ, в которых было показано, что опыт применения ИФН даже при отсутствии вирусологического ответа ассоциирован со снижением частоты осложнений цирроза печени у HCV-инфицированных пациентов [9]. Известно также, что применение интерферонсодержащих режимов ПВТ снижает частоту развития ГЦК у пациентов с циррозом печени HCV-этиологии [10]. В одном исследовании было показано, что риск развития ГЦК при применении ИФН снижается даже у не ответивших на лечение пациентов. Применение ИФН у пациентов с ГЦК в анамнезе снижает риск рецидива рака печени [9].
Длительное время на российском рынке доминировали ПЭГ-ИФН импортного производства (ПЭГ-ИФН альфа-2а и ПЭГ-ИФН альфа-2b. В 2010-2013 гг. был разработан, изучен и зарегистрирован на территории РФ отечественный ПЭГ-ИФН альфа - цепэгинтерферон альфа-2b (цеПЭГ-ИФН альфа-2b с молекулярной массой входящего в его состав полиэтиленгликоля 20 кДа. Как и все препараты данного класса, цеПЭГ-ИФН альфа-2b образуется путем присоединения к молекуле интерферона полимерной структуры полиэтиленгликоля (ПЭГ). Биологические эффекты ПЭГ-ИФН альфа, в том числе и цеПЭГ-ИФН альфа-2b обусловлены исключительно интерфероном, оказывающим противовирусное, иммуно-модулирующее и антипролиферативное действие. Конъюгация с ПЭГ увеличивает молекулярную массу итоговой молекулы, удлиняя период циркуляции ИФН альфа в кровотоке. Кроме этого, повышаются стабильность и растворимость соединения, снижаются иммуногенность и протеолиз белковой части препарата. Отличительной особенностью оригинального российского препарата является высокая гомогенность состава - цеПЭГ-ИФН альфа-2b представлен одним изомером, в то время как препараты-предшественники -6-13-изомерными вариантами. Данный феномен позволяет предположить, что цеПЭГ-ИФН альфа-2b обладает высокой стабильной противовирусной активностью и лишен гетерогенности биологических свойств множества изомеров. Особенности химической структуры позволяют получать стабильные водные растворы цеПЭГ-ИФН альфа-2b
В конце 2014 г. в Москве было проведено заседание Экспертного совета, посвященного перспективам применения тройной схемы ПВТ у пациентов с ХГС (генотип 1) в Российской Федерации. В частности, рассматривался вопрос об использовании схемы ПВТ, включающей симепревир, цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин. По результатам совещания были сформулированы следующие положения.
1. Клинические данные по безопасности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2b в терапии пациентов с ХГС, в том числе вызванным ВГС генотипа 1, имеют высокую доказательную силу.
2. Симепревир как представитель класса препаратов прямого противовирусного действия с высоким уровнем эффективности и безопасности в комбинации с ПЭГ-ИФН альфа и рибавирином является стандартом терапии ХГС генотипа 1b и генотипа 1а без мутации Q80K независимо от опыта предшествующей терапии и стадии фиброза у пациента.
3. Согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов симепревир и цеПЭГ-ИФН альфа-2b тройная терапия "симепревир + цеПЭГ-ИФН альфа-2b + рибавирин" может быть рекомендована пациентам с ХГС генотипа 1b и генотипа 1а без мутации Q80K старше 18 лет с компенсированной функцией печени.
4. В процессе клинического применения тройной терапии "симепревир + цеПЭГ-ИФН альфа-2b + рибавирин" необходимо проводить активный сбор данных о нежелательных явлениях (НЯ).
На основании заключения Экспертного совета было принято решение о проведении наблюдательной программы, цель которой заключалась в оценке эффективности и безопасности применения комбинированной терапии ХГС препаратами цеПЭГ-ИФН альфа-2b симепревир и рибавирин у пациентов с HCV генотипа 1 в целях дополнительного сбора данных об эффективности и безопасности применения тройной терапии у указанных пациентов в реальной клинической практике.
Материал и методы
Данные об эффективности и безопасности схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2b симепревир и рибавирин, были получены посредством стимулированного сбора спонтанных сообщений о получающих лечение пациентах. Предоставление сообщений было усилено дополнительными мерами, такими как рассылка информационных писем медицинским работникам и опрос медицинских работников сотрудниками медицинского отдела компании. Для внесения сводной информации по безопасности была разработана форма, заполнявшаяся врачом на каждого пациента в течение всего периода терапии. Региональные сотрудники медицинского отдела компании осуществляли постоянное информационное взаимодействие с врачами и сбор сведений о нежелательных реакциях.
Важно отметить, что при принятии решения о назначении пациентам тройной схемы ПВТ врачи руководствовались собственным клиническим опытом, стандартными показаниями и противопоказаниями к назначению ПВТ и не были ограничены дополнительными критериями включения и исключения. В течение первых 12 нед пациенты получали симепревир 150 мг/сут в комбинации с цеПЭГ-ИФН альфа-2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином 800-1400 мг/сут в зависимости от массы тела, далее продолжали лечение цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирином в течение 12-36 нед.
До начала терапии у пациентов определяли генотип, в большинстве случаев субтип ВГС, уровень вирусной нагрузки, а в ряде случаев тип полиморфизма гена ИЛ-28В, также оценивали уровень основных показателей клинического анализа крови, маркеров цитолиза, холестаза и функции печени. Выраженность фиброза определяли при помощи эластометрии и оценивали по шкале METAVIR.
В процессе терапии в соответствии с международными и российскими рекомендациями пациентам проводили контроль клинического анализа крови и биохимических показателей. Уровень вирусной нагрузки оценивали до начала терапии, далее на промежуточных этапах лечения (у большинства пациентов на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й и 24/48-й неделях терапии). Эффективность лечения определялась частотой достижения вирусологического ответа через 12 и/или 24 нед после окончания терапии -УВО 12/24. В течение всего периода наблюдения оценивали безопасность, отслеживали нежелательные реакции и динамику лабораторных показателей на фоне терапии.
Результаты
В настоящее время получена подлежащая предварительному анализу информация о лечении 37 пациентов с ХГС генотипа 1: 21 (56,76%) женщины и 16 (43,24%) мужчин (средний возраст - 41,92±8,77 года). Большинство пациентов, 28 (75,68%) из 37 человек, ранее не получали ПВТ. У 7 (77,78%) из 9 ранее леченых пациентов имел место рецидив после предшествующей противовирусной терапии интерферонсодержащей схемой; у 1 пациента - "нулевой" ответ, у 1 участника - частичный ответ.
К моменту анализа данных 34 пациента завершили курс терапии и прошли период наблюдения; 1 пациент находился в периоде наблюдения и 2 пациента продолжали терапию.
Как известно, в Российской Федерации наиболее распространен 1b субтип вируса, 1а субтип практически не встречается. У большинства пациентов (91,89%, n=34) имелся 1b субтип вируса гепатита С, в 3 случаях данные о субтипе 1 генотипа вируса отсутствовали.
Генотип ИЛ-28В в регионе rs12979860 был исследован у 22 из 37 пациентов. Наиболее благоприятным типом полиморфизма, отвечающим за адекватную индукцию ИЛ-28В и, соответственно, интерферонстимулированных генов, является С/С. Данный тип полиморфизма был выявлен у 7 пациентов. У 15 пациентов определялось носительство аллеля С/Т в регионе rs 12979860. Генотип Т/Т, имеющий отрицательное предсказательное значение в достижении вирусологического ответа, не обнаружен ни у одного участника. Данные о типе полиморфизма гена ИЛ-28В в регионе rs 12979860 отсутствовали у 15 (40,54%) пациентов. Анализ полиморфизмов единичных нуклеотидов rs 8099917 (T>G) гена ИЛ-28В исследован у 16 из 37 человек. Генотип Т/G обнаружен у 10 человек, Т/Т - у 5. Полиморфизм G/G, ассоциирующийся с низкой частотой ответа на терапию ПЭГ-ИФН и рибавирином, обнаружен у 1 человека.
По данным эластометрии у большинства пациентов фиброз отсутствовал или был слабо выражен. Цирроз печени (стадия F4 по METAVIR) был диагностирован у 2 пациентов (табл. 1).
Перед началом лечения медиана уровня HCV РНК составила 5,7х105 МЕ/мл. В соответствии с рекомендациями по применению тройной схемы ПВТ с включением симепревира, ПЭГ-ИФН и рибавирина, уровень HCV РНК должен быть исследован до начала терапии, на 4-й, 12-й, 24-й неделях терапии и через 12/24 нед после окончания лечения. При этом известно, что при сохранении определяемого уровня HCV РНК после 4 нед терапии достижение УВО маловероятно. В связи с этим при отсутствии вирусологического ответа на 4-й неделе терапии рекомендуется прекратить прием симепревира, ПЭГ-ИФН и рибавирина. В случае определяемого уровня HCV РНК на 12-й или 24-й неделе терапии следует прекратить прием ПЭГ-ИФН и рибавирина.
Данные об исследовании уровня HCV РНК на 4-й неделе терапии имелись у 30 из 37 участников программы. У абсолютного большинства пациентов (96,67%, n=29) на данном этапе лечения HCV РНК не определялась. У 1 пациента уровень HCV РНК на 4-й неделе терапии составлял 103 МЕ/мл. Несмотря на это, лечение пациента было продолжено. Интересно, что впоследствии был достигнут УВО.
На 12-й неделе терапии уровень HCV РНК был определен у 33 пациентов, при этом у всех пациентов (100%) зафиксирован отрицательный результат.
На момент окончания терапии уровень HCV РНК был исследован у 33 пациентов, у 32 (96,97%) из них уровень HCV РНК не определялся, у 1 (3,03%) пациента уровень вирусной нагрузки составил 52 000 МЕ/мл.
Уровень HCV РНК через 12/24 нед после окончания лечения определяли у 32 из 34 пациентов. УВО достигли 32 (94,12%) пациента. Таким образом, по имеющимся на момент анализа данным, УВО не достигли 2 (5,88%) пациента: у первого пациента имелся определяемый уровень HCV РНК на момент окончания терапии, у второго отмечен рецидив заболевания через 4 нед после окончания лечения (табл. 2). У 2 пациентов, продолжающих в настоящее время лечение, промежуточные тесты на HCV РНК были отрицательные, у пациента, находящегося в периоде наблюдения, HCV РНК на момент окончания лечения не обнаружена.
Сбор данных о безопасности проводили с помощью специально разработанной формы. В анализ безопасности включены все пациенты (n=37). Зарегистрированные нежелательные реакции были ожидаемыми, характерными для применения интерферона и рибавирина, и в большинстве случаев умеренно выраженными - относились к 1-2-й степени по критериям CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). За время исследования не зарегистрировано ни одного летального исхода или другого серьезного НЯ. Случаев досрочного прекращения курса терапии по причине развития нежелательных реакций не зарегистрировано. Наиболее частыми НЯ были гриппоподобный синдром и лихорадка (табл. 3). Также были зарегистрированы случаи нарушения психики: депрессия - 7 (18,9%) случаев в первый период терапии, из них 4 завершились к моменту перехода во второй период, 3 случая продолжились; проявления кожного зуда - 6 (16,22%) случаев в течение первых 12 нед и 2 (5,41%) случая во втором периоде; по 2 случая миалгии, артралгии и возникновения боли в области эпигастрия. Такие НЯ, как сыпь, повышение АД и гипотиреоз, были зарегистрированы в единичных случаях. Обострение простатита в 1 случае, по мнению исследователей, не было связано с применяемой терапией (см. табл. 3).
Анализ безопасности применяемой схемы ПВТ включал динамику лабораторных показателей. При оценке показателей клинического анализа крови до начала лечения у 6 (16,2 %) пациентов выявлена лейкопения, у 1 (2,7%) пациента наблюдалась анемия. Данные гематологические нарушения находились в пределах 1-й степени по СТСАЕ. На фоне терапии у ряда пациентов наблюдалась тенденция к некоторому снижению уровней гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. У 10 (27%) пациентов на фоне проводимой терапии наблюдалась анемия. У 9 из 10 пациентов данные отклонения находились в пределах 1-й степени, у 1 пациента была зафиксирована анемия 3-й степени по СТСАЕ. Снижение уровня лейкоцитов отмечено у 28 (75,68%) пациентов. Важно отметить, что у большинства пациентов (n=26) лейкопения находилась в пределах 1-2-й степени по СТСАЕ, у 2 больных лабораторные отклонения были классифицированы как лейкопения 3-й степени. Тромбоцитопения 1-й степени по СТСАЕ была отмечена у 9 (24,3%) пациентов. Через 12/24 нед после окончания лечения средние значения гематологических показателей находились в пределах нормы (рис. 1, 2).
У большинства пациентов до начала лечения определялось умеренное повышение активности АЛТ и АСТ; средние значения данных показателей находились в пределах отклонения 1-й степени по СТСАЕ. На фоне лечения была отмечена нормализация активности сывороточных трансаминаз (рис. 3).
Исходно до начала терапии у 8 (21,6%) пациентов отмечено умеренное повышение уровня общего билирубина. На фоне ПВТ гипербилирубинемия была зарегистрирована у 13 (35,14%) пациентов, у 8 из них лабораторные отклонения находились в рамках 1-й степени, у 5 - в рамках 2-й степени по СТСАЕ. При статистической обработке данных среднее значение уровня общего билирубина находилось в пределах референсных значений до начала лечения и оставалось в пределах нормы в течение всего периода лечения и наблюдения (рис. 4).
Таким образом, анализ безопасности не выявил непредвиденных НЯ. Они были типичными для стандартной противовирусной терапии, включающей рибавирин, симепревир и ПЭГ-ИФН альфа, носили временный и обратимый характер и не приводили к преждевременной отмене терапии или необходимости коррекции доз применяемых препаратов.
Обсуждение
Результаты представленной наблюдательной программы демонстрируют высокую эффективность и приемлемую безопасность применения тройной схемы ПВТ с включением симепревира, цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирина для лечения ХГС генотипа 1. Полученные данные не противоречат опубликованным результатам клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность применения тройной схемы ПВТ с ПЭГ-ИФН альфа, симепревиром и рибавирином у пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С. В исследовании QUEST 1 сравнивали эффективность и безопасность применения тройной схемы ПВТ (симепревир, ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирин) и двойной схемы ПВТ (ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирин). В исследовании приняли участие 394 пациента с HCV генотипа 1, ранее не получавшие ПВТ [11]. УВО12 был зафиксирован у 80% пациентов, получавших тройную схему ПВТ. В исследовании QUEST 2 проводилось сравнение эффективности тройной схемы терапии с включением ПЭГ-ИФН альфа-2а или альфа-2b. Значимых различий в эффективности двух видов интерферонов при применении их в составе тройной схемы ПВТ не получено [12]. Эффективность тройной схемы ПВТ у пациентов с неудачным опытом ПВТ изучена в исследовании PROMISE, включившем 393 пациента. Частота УВО12 при применении тройной схемы ПВТ составила 79% по сравнению 36% в группе контроля, получавшей ПЭГ-ИФН, рибавирин и плацебо [13].
В клинических исследованиях цеПЭГ-ИФН альфа-2b была доказана его как минимум не меньшая эффективность и безопасность по сравнению с другими существующими на рынке ПЭГ-ИФН, в том числе в когорте коинфицированных HCV и ВИЧ пациентов [14]. Учитывая рекомендации по применению препарата симепревир (в комбинации с ПЭГ-ИФН альфа и рибавирином, без уточнения конкретного типа ИФН альфа), включение цеПЭГ-ИФН альфа-2b в схемы тройной терапии этически оправданно. Общее соотношение "риск/ польза" благоприятно для пациентов, получающих указанную терапию.
В представленном наблюдении частота УВО при применении тройной схемы составила 94%. Терапия назначалась в соответствии со стандартными показаниями и противопоказаниями к лечению, которыми руководствовались врачи в своей клинической практике. Тем не менее при более детальном анализе в представленной когорте пациентов можно выделить следующие предикторы положительного ответа на лечение: средний возраст - 41,92±8,77 года, европеоидная раса, женщины составили более половины когорты, у большинства пациентов определен 1b субтип вируса. У абсолютного большинства пациентов, по данным эластометрии, отсутствовал тяжелый фиброз. Также не было указаний на тяжелые сопутствующие заболевания у пациентов, данные которых в добровольном порядке были предоставлены врачами для анализа. Кроме того, в процессе терапии не зафиксировано нежелательных реакций, требовавших прекращения лечения. Описанные факторы, вероятно, определили более высокую частоту УВО в представленном наблюдении, чем в регистрационных исследованиях симепревира. В целом в Российской Федерации преобладает 1b генотип HCV, доминируют более благоприятные генотипы ИЛ-28В, а также российские пациенты отличаются высокой приверженностью терапии, что определяет высокую эффективность тройной схемы ПВТ ХГС, включающей симепревир, цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин.
Лечение оказалось неэффективным у 2 пациентов, у одного из них наблюдался ряд факторов, заведомо снижающих эффективность ПВТ: цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, рецидив заболевания после предшествующего курса противовирусной терапии. У второй пациентки, не ответившей на лечение, известных предикторов негативного исхода терапии обнаружить не удалось.
Заключение
В настоящее время для лечения ХГС разработаны как содержащие интерферон, так и безинтерфероновые схемы терапии. В Российской Федерации, несмотря на ряд очевидных преимуществ, применение безинтерфероновых схем лечения часто ограничено ввиду их высокой стоимости. В связи с этим ПВТ с включением ИФН альфа сохраняет актуальность. В повседневной клинической практике необходимо выбирать наиболее безопасный, менее длительный и затратный и при этом эффективный и удобный для пациента метод терапии. В российской популяции пациентов применение схем, содержащих ПЭГ-ИФН, оправданно ввиду преобладания 1b субтипа ВГС, доминирования благоприятных генотипов ИЛ-28В, общей высокой приверженности пациентов к лечению. Кроме того, результаты ряда исследований показали снижение частоты развития цирроза печени и ГЦК у пациентов, получавших лечение ИФН, в том числе у пациентов, не достигших УВО. Преимуществом ПВТ, включающей симепревир, ПЭГ-ИФН и рибавирин, является возможность укорочения длительности терапии у большей части больных с ХГС.
ЦеПЭГ-ИФН альфа-2b - один из наиболее доступных препаратов пегилированных интерферонов, представленных в Российской Федерации.
Клинический опыт подтверждает безопасность и эффективность применения тройной схемы ПВТ с включением симепревира, цеПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирина у пациентов с ХГС генотипа 1.
Сведения об авторах
Ольга Олеговна Знойко - доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии
Место работы: ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"
e-mail: olgaznoyko@yandex.ru
Юлия Николаевна Линькова - кандидат медицинских наук, медицинский директор по инфекционным заболеваниям
Место работы: ЗАО "БИОКАД", Санкт-Петербург
e-mail: linkova@biocad.ru
Мария Андреевна Морозова - кандидат медицинских наук, медицинский научный консультант
Место работы: ЗАО "БИОКАД", Санкт-Петербург
e-mail: morozovama@biocad.ru