R-Ондансетрон (R-Ondansetronum)

Механизм действия. Ондансетрон является селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов серотонина. Клинические исследования показали, что выделенный R(+) изомер обладает более выраженным фармакологическим действием по сравнению с S(-)-Ондансетроном. Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение концентрации серотонина, который путём активации афферентных волокон блуждающего нерва, содержащих 5-НТ3-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. R(+)-Ондансетрон обладает большим сродством к серотониновым 5-НТ3-рецепторам нейронов центральной (рвотный центр) и периферической (желудочно-кишечный тракт) нервной системы, регулирующих рвотный рефлекс. Не нарушает координации движений, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Не изменяет концентрацию пролактина в плазме.

Всасывание. После приёма внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Биодоступность составляет около 60%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,31±0,53 ч и составляет в среднем 22,87±4,05 нг/мл после приёма препарата в дозе 4 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приёме с пищей, но не изменяется при приёме антацидов.

Распределение. Распределение ондансетрона при приёме внутрь, внутривенном или внутримышечном введении одинаково. Объём распределения при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Ондансетрон и его метаболиты накапливаются в грудном молоке. Связывание с белками плазмы крови — 70–76%.

Биотрансформация. Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных изоферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Отсутствие изофермента CYP2D6 не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Элиминация. Менее 5% введённой дозы выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приёме.

Особые группы.

• У детей значения клиренса и объёма распределения зависят от возраста. Коррекция дозы с учётом массы тела пациентов (от 0,05 мг/кг до 2 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.
• У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) снижены системный клиренс и объём распределения, что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению периода полувыведения (T1/2 — 5,4 ч). У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.
• У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего период полувыведения увеличивается (до 15–32 ч), а биодоступность при пероральном приёме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.
• У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и периода полувыведения до 5 ч.
• Распределение ондансетрона зависит от пола: у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приёме внутрь, а также снижение системного клиренса и объёма распределения.

• Гиперчувствительность к ондансетрону.
• Детский возраст до 4 лет (для дозировки 2 мг).
• Детский возраст до 12 лет (для дозировки 4 мг).
• Беременность и период кормления грудью.

В источниках дополнительные категории пациентов, требующие назначения ондансетрона с осторожностью (помимо связанных с непереносимостью вспомогательных веществ лекарственного препарата), не указаны.

Беременность. Ондансетрон противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Ондансетрон противопоказан к применению в период кормления грудью; ондансетрон и его метаболиты накапливаются в грудном молоке.

В источниках данные о влиянии ондансетрона на фертильность не приведены.

Таблетки (взрослые и дети с 12 лет): препарат предназначен для приёма внутрь. Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии. Суточная доза, как правило, составляет 4–12 мг.

Таблетки (дети с 4 до 12 лет): суточная доза составляет 2–6 мг.

Рекомендуются следующие режимы:

При умеренной выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии:

• взрослым и детям с 12 лет назначают 4 мг препарата за 1–2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приёмом ещё 4 мг внутрь через 12 ч;
• детям с 4 до 12 лет назначают 2 мг препарата за 30 мин до начала проведения основной терапии с последующим приёмом ещё 2 мг внутрь через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокой выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии: рекомендуемая доза для взрослых (данные по применению у детей отсутствуют) составляет 12 мг одновременно с дексаметазоном внутрь в дозе 12 мг за 1–2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты: взрослым следует продолжить приём препарата внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней после окончания основной терапии. Детям ондансетрон назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела внутривенно в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приёмом внутрь 2 мг препарата через 12 ч; лечение рекомендуется продолжить в дозе 2 мг 2 раза в день внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты: взрослым назначают 8 мг внутрь за 1 час до начала общей анестезии; детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется только парентерально.

• Пациенты пожилого возраста. Изменение дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек. Изменять обычную суточную дозу и частоту приёма препарата не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени. Суточная доза не должна превышать 4 мг в сутки.
• Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина. Коррекции суточной дозы или частоты приёма ондансетрона не требуется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Нарушение зрения, запор, снижение артериального давления и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блокадой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы.

Лечение. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении.

Индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP3A цитохрома Р450. Барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном назначении, при необходимости контролировать эффективность противорвотной терапии. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном назначении, при необходимости контролировать эффективность противорвотной терапии.

Ингибиторы изоферментов CYP2D6 и CYP3A цитохрома Р450. Аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и её соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном назначении, при необходимости контролировать эффективность и переносимость терапии.

Трамадол. Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола. Рекомендация: учитывать возможность снижения анальгетического эффекта трамадола при совместном назначении с ондансетроном; при недостаточной анальгезии рассмотреть коррекцию терапии.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом и пропофолом.

Так как ондансетрон замедляет моторику кишечника, пациенты с симптомами подострой кишечной непроходимости требуют регулярного наблюдения врача.

В таблетированной форме ондансетрон нельзя применять для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей после операций.

В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.