Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике: исследование CVD-REAL

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 28-36.

Современным подходом в управлении сахарным диа­бетом типа 2 (СД2) является внедрение инноваци­онных сахароснижающих препаратов, использо­вание которых связано с минимальным риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это особенно актуально для коморбидных пациентов, страдающих СД2, так как именно сердечно-сосудистые риски ассоциированы с развитием его фатальных и нефатальных макро- и микрососудистых осложнений. Согласно статисти­ческим данным, риск развития ССЗ, прежде всего острого инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга у пациентов с СД2 повышен в 2-5 раз по сравнению с людьми без нару­шения углеводного обмена [1]. Согласно популяционным данным, у пациентов с СД2 в возрасте 40-65 лет отношение рисков (HR) общей смертности (скорректированное по статусу курильщика) повышено в 2 раза [HR=2,07 (1,95-2,20)], а сердечно-сосудистой - в 3 раза [HR=3,25 (2,87-2,68)]. Между тем в настоящее время СД2 продолжает рассма­триваться как эквивалент ССЗ [2]. Так, у пациентов с СД2 отмечаются высокий риск развития сердечной недоста­точности и высокая частота сердечно-сосудистой смерт­ности, при этом повышение уровня гликированного гемо­глобина на каждый 1% в диапазоне >7,5% сопровождается повышением риска развития сердечной недостаточности на 15% [3].

Сердечно-сосудистый риск оценивается в рамках крупно­масштабных клинических исследований, как рандомизированных плацебо-контролируемых, так и наблюдательных. При этом объединенный анализ баз национальных регистров с позиции использования сахароснижающего препарата по сравнению с применением препаратов других классов пре­доставляет объективные данные об эффективности и без­опасности в реальной клинической практике. Ведь именно реальное клиническое использование сахароснижающих препаратов является конечной целью трансляционной меди­цины, переводящей достижения науки в рутинную эндокри­нологическую практику, а также залогом реализации персо­нифицированного подхода к коморбидному пациенту с СД2.

В настоящее время назначение фармакологической терапии СД2 рассматривается не как неудача диетотерапии и усилий по изменению образа жизни, а является залогом успешного многофакторного управления заболеванием. Так, в обновленных клинических рекомендациях по лече­нию СД2, опубликованных Американской ассоциацией клинических эндокринологов (American Association of Cli­nical Endocrinologists, AACE) и Американским колледжем эндокринологии (American College of Endocrinology, ACE) в 2016 г. [4], в сравнении с предшествующей редакцией AACE 2013 г. [5, 6] все имеющиеся в распоряжении эндокринолога и врача общей практики сахароснижающие препараты оце­ниваются в отношении их влияния на сердечно-сосудистые исходы.

При этом профиль сахароснижающего препарата харак­теризуется с позиции устранения висцерального ожирения, риска развития гипогликемий и оценки сердечно-сосуди­стой безопасности в отношении минимизации риска разви­тия и прогрессирования атеросклеротических ССЗ и сердеч­ной недостаточности (рис. 1).

Ингибиторы SGLT2, согласно данному Алгоритму, могут быть использованы на всех этапах интенсификации сахароснижающей терапии - как в виде моно-, двойной или тройной пероральной сахароснижающей терапии, так и в комбинации с инсулинотерапией и инкретиномиметиками. При этом назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с предыдущей редакцией становится более приоритетным. Данный спектр использования ингибиторов SGLT2 очер­чен и в последней редакции российских Алгоритмов спе­циализированной медицинской помощи больным сахар­ным диабетом [7]. Необходимо отметить, что дальнейшая интенсификация прандиального контроля при назначе­нии неинсулиновых препаратов в качестве альтернативы прандиальному инсулину рассматривается с позиции уже не только инкретиновой, но и инкретино-глифлозиновой петли (рис. 2).

Подтверждение сердечно-сосудистой безопасности инновационных препаратов предписано FDA с 2008 г. [8]. В рамках этого решения проводятся крупномасштабные клинические исследования по изучению сердечно-сосуди­стой безопасности ингибиторов SGLT2 с участием пациен­тов, страдающих СД2 и тяжелыми ССЗ. В сентябре 2015 г. было завершено плацебо-контролируемое рандомизиро­ванное исследование (РКИ) EMPA-REG OUTCOME16, оце­нившее использование ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина у 7062 пациентов с СД2 и ССЗ. В исследовании EMPA-REG продемонстрировано отношение рисков HR для первичной конечной точки MACE - 0,86 (0,74-0,99), госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - 0,65 (0,50-0,85), общей смертности - на 0,68 (0,57-0,82). Было оценено отно­шение рисков и для некоторых других сердечно-сосуди­стых конечных точек: безболевой инфаркт миокарда - 1,28 (0,70-2,33), госпитализация по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) - 0,99 (0,73-1,34), фатальный и нефаталь­ный инсульт головного мозга - 1,18 (0,89-1,56), нефатальный инсульт - 1,24 (0,92-1,67), транзиторная ишемическая атака - 0,85 (0,51-1,4), сердечно-сосудистая смертность - 0,72 (0,55-0,79) [9, 10].

В апреле 2019 г. ожидается завершение плацебо-контролируемого РКИ DECLARE-TIMI58, оценивающего использова­ние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина у 17 276 пациентов с СД2, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, и позво­ляющего окончательно ответить на вопрос о правомерности рассмотрения сердечно-сосудистой безопасности как класс-специфического эффекта глифлозинов [11]. В 2017 г. также ожидается раскрытие результатов еще одного плацебо-контролируемого РКИ CANVAS с участием 4327 пациентов с предсуществующими ССЗ или высоким сердечно-сосуди­стым риском у принимающих канаглифлозин.

Между тем рассматривается вопрос о возможности экс­траполяции результатов перечисленных выше плацебо-контролируемых РКИ с участием пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, принимающих глифлозины, на реальную клиническую популяцию пациентов с СД2, имеющих более низкий риск развития ССЗ. Возникает вопрос: различается ли эффект глифлозинов у пациентов с СД2 и сердечной недо­статочностью и у пациентов с СД2, не имеющих сердечно­сосудистых осложнений? Клинические портреты пациентов, получающих глифлозины в наблюдательных и плацебо-контролируемых РКИ, проводимых для подтверждения их сер­дечно-сосудистой безопасности, в значительной степени различны. Следует отметить, что анализ данных националь­ных Регистров сахарного диабета и электронных баз данных свидетельствует о том, что стартовая терапия ингибиторами SGLT2 проводится пациентам с СД, не имеющим ССЗ.

Восполнить пробел в оценке использовании ингиби­торов SGLT2 и их сердечно-сосудистой пользы в реальной клинической практике позволяют выводы исследования CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Out­comes in New Users of SGLT-2 Inhibitors, NCT02993614), результаты которого впервые были доложены на 66-й науч­ной сессии Американской коллегии кардиологов. Офи­циальное название исследования - Characteristics and Cardiovascular and Mortality Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Initiating Treatment With Sodium-glucose Co-transporter-2 Inhibitors (SGLT-2i) and Other Glucose Lowering Drugs.

CVD-REAL является крупномасштабным международным ретроспективным наблюдательным сравнительным когортным исследованием открытого типа, в котором исполь­зованы данные национальных регистров и электронных баз, созданных в 6 странах: США (Humedica, MarketScan), Великобритании [Clinical Practice Research Datalink (CPRD) и The Health Improvement Network (THIN)], Германии [Diabetes Patientenverlaufsdokumentation (DPV], Швеции (DAISY database), Дании (DAFFODIL database) и Норвегии (DAPHNE database). В исследование CVD-REAL было вклю­чено свыше 1,4 млн пациентов с СД2, 1 489 855 из которых в период наблюдения начали сахароснижающую терапию: 154 523 - ингибиторами SGLT2 и 154 523 - препаратами дру­гих классов.

Цель исследования - оценка ингибиторов SGLT2 в срав­нении с сахароснижающими препаратами других классов при назначении их в реальной клинической практике пациентам с СД2 на основании изучения следующих пока­зателей:

1) частоты госпитализаций по поводу сердечной недо­статочности (первичная конечная точка);

2) общей смертности (вторичная конечная точка; по данным Национальных регистров Великобритании и северо­европейских стран);

3) частоты развития острого инфаркта миокарда и фиб­рилляции предсердий (дополнительные эксплораторные ко­нечные точки, дескриптивное описание).

Первичные и вторичные конечные точки представлены как HR (hazard ratio, отношение рисков) в виде среднего зна­чения с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Гомогенность пациентов обеих групп: основной (назна­чение ингибиторов SGLT2) и группы сравнения (других классов сахароснижающих препаратов), - была достиг­нута при использовании рандомизационной модели 1:1 с помощью непараметрического метода отбора, подобного по коэффициенту склонности, устраняющего системати­ческие различия между группами сравнения, что позво­лило достичь максимального соответствия характеристик у пациентов сравниваемых групп на момент включения в исследование.

Период наблюдения в исследовании составил времен­ной интервал от разрешения на клиническое использование первого ингибитора SGLT2 в каждой стране до последних представленных данных об использовании глифлозинов. Соответственно включение пациентов в исследование опре­делялось временной границей "ноябрь 2012 г." для Норве­гии, Германии и Великобритании и "март 2013 г." для США. При этом наиболее часто используемым ингибитором в евро­пейских странах был дапаглифлозин (92% назначений в сравнении с 2 и 6% канаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). В США первым был зарегистрирован канаглифлозин (76% назначений в сравнении с 19 и 5% дапаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). Дли­тельность периода наблюдения за каждым пациентом соста­вила 1 год. Отмечено ежегодное увеличение кумулятивной частоты назначения ингибиторов SGLT2 (рис. 3).

Критериями включения пациентов в исследование CVD-REAL явилось подтверждение диагноза СД2 у пациента старше 18 лет и нахождение электронной карты пациентов в базе данных в продолжение не менее 1 года перед стар­товым назначением глифлозинов или других сахароснижающих препаратов. К критериям исключения отнесены диагноз СД1, а также развитие гестационного СД в течение предше­ствовавшего включению в исследование года.

ССЗ на момент включения в исследования были диа­гностированы у 13% пациентов, в том числе инфаркт мио­карда - у 3%, нестабильная стенокардия - у 2, сердеч­ная недостаточность - у 3, фибрилляция предсердий -у 4, инсульт головного мозга - у 4, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей - у 3%. Кроме того, у 3% участников исследования CVD-REAL на момент включе­ния была диагностирована хроническая болезнь почек.

В первом представлении данных CVD-REAL на основе метаанализа 4 баз данных об оказании первичной и госпитальной помощи (Великобритания, Германия), медицинских страховых требований и электронных карт (США), Нацио­нального регистра (Швеция) было показано, что назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с препаратами других клас­сов достоверно значимо снижало частоту госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. При обработке дан­ных о 364 828 пациентах (более 175 000 пациенто-лет) было установлено, что исходные характеристики пациентов обеих групп сопоставимы. В период наблюдения зарегистриро­вано 734 новых случаев госпитализаций по поводу сердеч­ной недостаточности (скорость развития 0,41 на 100 па­циентов в год). Объединенное отношение рисков при рас­смотрении частоты подобных госпитализаций составило HR=0,52 (0,47-0,58) в пользу назначения ингибиторов SGLT2. При этом снижение частоты госпитализаций по поводу сер­дечной недостаточности при стартовом назначении глифлозинов отмечено во всех странах (рис. 4).

Представляет интерес анализ баз данных отдельных стран.

Подтверждено несоответствие клинических портре­тов пациентов с СД2 великобританской популяции, кури­руемых в реальной клинической практике, и пациентов, принявших участие EMPA-REG OUTCOME18. Так, согласно анализу баз данных Royal College of General Practitioners Research и Surveillance Centre (1 238 909 пациентов, 60 327 с СД2), стартовое назначение глифлозинов чаще всего проводится пациентам, не имеющим предшеству­ющих сердечно-сосудистых осложнений, в сравнении с пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском и включенными в сердечно-сосудистые исследования сахароснижающих препаратов. Так, только 15,7 (15,5-16,0)% пациентов с СД2 имели высокий сердечно-сосудистый риск, сопоставимый с имеющимся у пациентов, вклю­ченных в исследование EMPA-REG OUTCOME18. При этом в структуре стартового назначения ингибиторов SGLT2 количество пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосу­дистым риском составило 11,1 (9,8-12,4)%. Кроме того, в реальной клинической практике высокий сердечно-сосу­дистый риск ассоциируется с возрастом старше 70 лет, однако в исследовании EMPA-REG OUTCOME18 доля пожи­лых пациентов не превышала 25% [14].

Выполнено популяционное когортное исследование открытого типа на основе анализа великобританской базы The Health Improvement Network Database (THIN), содер­жащей данные о 22 124 пациентах с СД2, курируемых в звене общей практики. Дапаглифлозин был назначен 4444 из них, остальные пациенты не получали терапию глифлозинами. При этом данные о пациентах были сопоставимы в отношении возраста, гендерных различий, индекса массы тела (ИМТ), длительности установления диагноза СД2 и ста­туса курильщика. Период наблюдения за когортами длился с января 2013 г. по сентябрь 2015 г.

В качестве первичной конечной точки иcследования CVD-REAL оценивался показатель общей смертности в объ­единенных (по сердечно-сосудистому риску - низкому и высокому) когортах пациентов, получавших и не получав­ших ингибиторы SGLT2. Вторичные конечные точки отражали показатели общей смертности в популяции пациентов с СД2 и низким сердечно-сосудистым риском, а также частоту раз­вития у них ССЗ.

Установлено, что назначение ингибиторов SGLT2 ассо­циировалось с более благоприятными показателями общей смертности в объединенной по сердечно-сосудистому риску когорте пациентов [скорректированный коэффициент заболеваемости aIRR=0,50 (0,33-0,75), р=0,001]. При этом в когорте пациентов с низким сердечно-сосудистым риском скорректированный показатель общей смертности был еще ниже [aIRR=0,44 (0,25-0,78), р=0,002]. Показано, что риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском был сопоставим в обеих когортах [aIRR=0,89 (0,61-1,33), р=0,546]. К впервые развившимся ССЗ были отнесены случаи развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта головного мозга, транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка сердца, зарегистрированные в период наблюдения у пациентов с низким сердечно-сосу­дистым риском (см. таблицу).

Таким образом, пациенты, получавшие дапаглифлозин, независимо от индивидуального уровня риска ССЗ, имели более низкий уровень общей смертности (рис. 5).

В рамках актуальности инкретино-глифлозиновой петли AACE/ACE-2016 в качестве альтернативы назначению инсулинотерапии несомненный интерес представляют резуль­таты анализа еще одной европейской базы данных, включен­ной в исследование CVD-REAL - DAISY database, содержащей данные о вновь назначенных лекарственных препаратов в Швеции. Традиционно в Швеции инсулин рассматривается в качестве препарата второй линии для двойной комбина­ции с метформином. Широко используются инсулины дли­тельного, средней продолжительности и короткого действия, а также премиксы инсулина. Период наблюдения - июль 2013 г. - декабрь 2014 г., когда единственным применяемым в Швеции ингибитором SGLT2 был дапаглифлозин. 21 758 па­циентов с СД2 из 37 603 были рандомизированы в соотно­шении 1:1 в когорты приема инновационных сахароснижающих препаратов (дапаглифлозина и ингибиторов ДПП-4) и стартовой инсулинотерапии (1,51, 1,53 и 1,40 пациенто-лет соответственно). При проведении субанализов "дапаглифлозин/инсулин" (рандомизация 2:1), "ингибиторы ДПП-4/ инсулин" было установлено, что назначение дапаглифлозина ассоциировалось со снижением общей смертности на 56% [отношение рисков (HR) = 0,44 (0,28-0,70)] и частоты развития ССЗ на 49% [HR=0,51 (0,30-0,86)]. При этом терапия ингибиторами ДПП-4 также ассоциировалась со сни­жением общей смертности [HR=0,59 (0,51-0,67)], однако частота развития новых ССЗ оказалась сопоставима на фоне приема инкретинов и в контрольной группе инсулинотерапии [HR=0,87 (0,75-1,01)]. Кривые Каплана-Мейера для оценки общей смертности и кумулятивной частоты развития ССЗ представлены на рис. 6.

Следует отметить, что прием дапаглифлозина харак­теризовался снижением частоты развития тяжелых гипогликемий, потребовавших госпитализации, в сравнении с пациентами, которым была назначена стартовая инсулинотерапия [HR=0,45 (0,05-3,76)], однако межгрупповое различие не достигло статистически достоверной значи­мости вследствие очень малого числа эпизодов тяжелых гипогликемий, зарегистрированного на фоне приема дапаглифлозина.

Снижение сердечно-сосудистого риска, в частности госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, при использовании ингибиторов SGLT2 обусловлено инсулин-независимым механизмом действия, индуцирующим осмо­тический диурез, снижение массы тела и систолического артериального давления. При этом, как свидетельствуют результаты уже раскрытых к настоящему времени популяционных и рандомизированных клинических исследований, положительный сердечно-сосудистый эффект отмечается в популяции пациентов с СД2 не только с высоким, но и с низким кардиальным риском. Объединенный анализ результатов завершенных (EMPA-REG OUTCOME18, CVD-REAL), продолжающихся исследований (CANVAS, DECLARE) и посто­янно расширяющихся международных электронных баз данных о долгосрочном использовании ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволит получить окончательный ответ о положительном класс-эффекте глифлозинов. При этом исследование CVD-REAL имеет непреходящее значение, так как позволило оценить использование инги­биторов SGLT2 с точки зрения снижения показателей общей смертности и частоты госпитализаций по поводу хрониче­ской сердечной недостаточности в реальной клинической практике на примере популяционного среза пациентов, стра­дающих СД2 и имеющих различный (чаще - низкий) уровень кардиального риска.

Выводы

1. Согласно международному наблюдательному когортному сравнительному исследованию открытого типа CVD-REAL терапия ингибиторами SGLT2 у пациентов с СД2 в реальной клинической практике ассоциируется со сниже­нием частоты госпитализаций по поводу сердечной недо­статочности, а также со снижением показателей общей смертности в сравнении с назначением сахароснижающих препаратов других классов.

2. Ранее полученные данные о снижении сердечно­сосудистого риска на фоне применения ингибиторов CGLT2 в плацебо-контролируемых РКИ, проводимых для подтверж­дения сердечно-сосудистой безопасности инновационных сахароснижающих препаратов, могут быть подтверждены и в когорте пациентов с СД2, имеющих низкий сердечно­сосудистый риск.

3. Назначение пациентам с СД2 и низким сердечно-сосу­дистым риском ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволяет снизить частоту развития ССЗ, а также обусловливает снижение общей смертности у пациентов как с высоким, так и с низким сердечно-сосудистым риском.

Сведения об авторах

Аметов Александр Сергеевич

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: endocrine@mtu-net.ru

Камынина Людмила Леонидовна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач-эндокринолог кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: petrology@yandex.ru

Литвиненко Владислав Михайлович

Должность: врач-эндокринолог

Место работы: Многопрофильный медицинский центр "123", Сочи

e-mail: vml2010@mail.ru