Применение азитромицина в профилактике инфекционных осложнений после кесарева сечения.

Tita, A.T.N., Szychowski, J.M., Boggess, K., Saade, G., Longo, S., Clark, E., Esplin, S., Cleary, K., Wapner, R., Letson, K., Owens, M., Abramovici, A., Ambalavanan, N., Cutter, G. and Andrews, W. (2016)

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Texas
University of North Carolina
Mission Hospital
Ochsner Health System
The University of Texas Health Science Center, Houston
Columbia University
University of Utah
University of Mississippi Medical Center
Действующие вещества:
Азитромицин
МКБ-10:

XV     Беременность, роды и послеродовой период

XV.O30-O48.O42     Преждевременный разрыв плодных оболочек

XV.O85-O92.O86     Другие послеродовые инфекции

XV.O85-O92.O85     Послеродовой сепсис

Во всем мире инфекции, ассоциированные с беременностью, являются важнейшей причиной материнской смертности. Кроме того, они приводят к пролонгированию госпитализации, что влечет за собой дополнительные финансовые издержки. Кесарево сечение - самая распространенное хирургическое вмешательство среди беременных женщин, и оно ассоциируется с высокой частотой развития хирургических инфекций (в 5-10 раз чаще, чем при вагинальных родах). Несмотря на рутинное назначение антибиотиков (как правило, цефалоспоринов), инфекции после кесарева сечения остаются серьезной проблемой современного акушерства. В первую очередь это касается пациенток, у которых операция выполняется по экстренным показаниям.

Нижеописанное исследование было проведено с целью определения, повлияет ли добавление азитромицина к стандартной профилактической схеме на инцидентность инфекционных осложнений после кесарева сечения и, с другой стороны, не повлечет ли это за собой увеличение частоты побочных эффектов со стороны матери и новорожденного.

Азитромицин, кесарево сечение, профилактика, акушерство и гинекология

Методы

Данная научная работа носит название C/SOAP (The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis). С точки зрения дизайна, это было двойное слепое, рандомизированное исследование, которое проводилось на базе 14 клинических центров в США. В группу испытуемых вошли женщины на сроке беременности от 24 недель. Всем им было показано экстренное кесарево сечение после начавшихся родов или преждевременного разрыва плодных оболочек. В качестве критериев исключения были выбраны: невозможность предоставить информированное согласие, аллергия на азитромицин, использование азитромицина в течение 7 дней до рандомизации, хориоамнионит или другие инфекции (кроме стрептококка группы B), требующие назначения послеродовой антибиотикотерапии, внутриутробная гибель плода, значительные врожденные аномалии развития, выраженные заболевания печени (цирроз или повышение уровня трансаминаз более трех норм) и почек (уровень креатинина более 2 мг/дл), диарея непосредственно перед рандомизацией, кардиомиопатия или отек легких, структурные дефекты сердца у матери, нарушения сердечного ритма, использование препаратов, удлиняющих интервал QT, и, наконец, выраженные электролитные нарушения.

Все женщины получили стандартную антибактериальную профилактику (цефазолин). При наличии в анамнезе клинически значимых аллергических реакций на цефалоспорины назначались альтернативные препараты (клиндамицин или клиндамин плюс гентамицин).

Пациентки были рандомизированы на две группы. В одной из них (1019 пациенток) дополнительно назначался азитромицин (500 мг в 250 мл физ. раствора), в другой (994 пациенток) - плацебо на основе физ. раствора. Все антибиотики вводились до начала операции или в самое ближайшее время после него.

Первичным анализируемым событием стала комбинированная частота эпизодов эндометрита, раневой и прочей инфекции (сепсис, тазовый абсцесс, септический тромбофлебит, пиелонефрит, пневмония, менингит и т. д.), случившихся в течение 6 недель после операции.

Вторичным анализируемым событием стала комбинированная частота неонатальной смертности и септических осложнений со стороны новорожденного. Кроме того, оценивались и другие параметры, такие как длительность госпитализации, пребывание в ОРИТ, частота побочных эффектов и т.д.

Результаты

Первичное анализируемое событие было отмечено у 62 женщин (6,1 %) из группы азитромицина и у 119 женщин (12 %) в группе плацебо (относительный риск ОР=0,51; 95 % ДИ=0,38-0,68). В группе азитромицина было отмечено значительно меньше эпизодов эндометрита (3,8 % против 6,1 %, ОР=0,62, 95 % ДИ=0,43-0,92, p=0,02) и раневой инфекции (2,4 % против 6,6 %, ОР=0,35, 95 % ДИ=0,22-0,56, p<0,001). Риск прочих инфекций был низким и статистически не различался между двумя группами.

Вторичное анализируемое событие было отмечено у 146 новорожденных (14,3 %) в группе азитромицина и у 135 (13,6 %) в группе плацебо (разница статистически недостоверна: ОР=1,05; 95 % ДИ=0,85-1,31, p=0,63). В группе плацебо был зафиксирован один случай младенческой смерти (на 5-й день, вследствие выраженной недоношенности), в группе азитромицина - три смерти (первая случилась на 15-й день вследствие фульминантной герпетической инфекции, вторая - на 42-й день по неизвестной причине, третья - на 72 день, квалифицирована как синдром внезапной младенческой смерти). Прочие анализируемые показатели относительно новорожденных (длительность госпитализации, пребывание в ОРИТ и др.) статистически не отличались друг от друга.

Частота побочных реакций со стороны матери была менее выражена в группе азитромицина, чем в группе плацебо (1,5 % против 2,9 %, p=0,03).

Авторы изучили результаты культуральных исследований среди пациенток с раневой инфекцией в послеродовом периоде. У пятидесяти женщин (2,5 %) результаты бактериальных культур были положительны, чаще всего выявлялись грамотрицательные палочки, стафилоккоки или энтерококки. В группе азитромицина положительные культуры отмечались намного реже, чем в группе плацебо (1,4 % против 3,6 %, p=0,001). Кроме того, реже фиксировались случаи штаммов, резистентных в отношении как минимум одного антибиотика (1 % против 2,4 %, p=0,001). Резистентность к азитромицину была выявлена в трех случаях в исследуемой группе и в четырех - в группе плацебо. Среди двух групп новорожденных статистически значимых различий в количестве положительных культур и превалентности резистентных штаммов обнаружено не было.

Обсуждение

В ходе данного крупного многоцентрового рандомизированного исследования авторы обнаружили, что добавление азитромицина к стандартной профилактической схеме значительно снижает частоту инфекционных осложнений после кесарева сечения, выполняемого по экстренным показаниям. Риск побочных эффектов со стороны матери в исследуемой группе был ниже, чем в группе плацебо. Риски же побочных реакций со стороны новорожденного статистически не различались.

Результаты исследования находятся в соответствии с ранее проведенными менее масштабными исследованиями, которые показали сниженный риск инфекционных осложнений после кесарева сечения при расширении спектра антибактериальной профилактики. Авторы данного исследования акцентировали свое внимание на азитромицине, потому что он эффективен в отношении уреаплазмы - микроорганизма, который наиболее часто ассоциирован с инфекционными осложнениями после кесарева сечения.

Существенным ограничением исследования стало исключение женщин, которым показано плановое кесарево сечение, а также пациенток с развившимся хориоамнионитом. В литературе описаны случаи успешного применения азитромицина в отношении пациенток этих двух групп, однако полноценные исследования эффективности и фармакоэкономический анализ - не проводились.

Точный механизм, посредством которого азитромицин уменьшает частоту инфекционных осложнений после кесарева сечения, остается неясным. Результаты культуральных исследований свидетельствуют о том, что позитивный эффект азитромицина в данном случае нельзя объяснить только лишь дополнительным покрытием уреаплазмы.

Развитие резистентности микроорганизмов - потенциальная угроза, связанная с применением азитромицина в качестве профилактики. Тем не менее, маловероятно, что однократно введенная доза антибиотика может значительно повлиять на показатели резистентности, что подтверждается результатами, полученными в ходе текущего исследования. Тем не менее, авторы подчеркивают необходимость дальнейшего мониторинга профиля резистентности.

Авторы исключили из группы испытуемых пациенток с нарушениями ритма или кардиомиопатией в анамнезе ввиду того, что в предыдущих обсервационных исследованиях была продемонстрирована связь между применением перорального азитромицина и повышенным риском кардиоваскулярной смертности среди пациентов старшей возрастной группы с сопутствующей терапевтической патологией. Тем не менее, результаты показали, что однократное введение азитромицина не влечет за собой дополнительных рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, можно заключить, что назначение азитромицина в дополнение к стандартной схеме антибактериальной профилактики приводит к снижению частоты инфекционных осложнений после кесарева сечения без увеличения риска побочных реакций и неблагоприятных событий как со стороны матери, так и со стороны новорожденного.
МНН:  
Азитромицин
ТН:  

XV     Беременность, роды и послеродовой период

XV.O30-O48.O42     Преждевременный разрыв плодных оболочек

XV.O85-O92.O86     Другие послеродовые инфекции

XV.O85-O92.O85     Послеродовой сепсис

Литература
  1. Berg CJ, Chang J, Callaghan WM, Whitehead SJ. Pregnancy-related mortality in the United States, 1991-1997. Obstet Gynecol 2003;101:289-296

  2. Mugford M, Kingston J, Chalmers I. Reducing the incidence of infection after caesarean section: implications of prophylaxis with antibiotics for hospital resources. BMJ1989;299:1003-1006

  3. Perencevich EN, Sands KE, Cosgrove SE, Guadagnoli E, Meara E, Platt R. Health and economic impact of surgical site infections diagnosed after hospital discharge. Emerg Infect Dis 2003;9:196-203

  4. DeFrances CJ, Cullen KA, Kozak LJ. National Hospital Discharge Survey: 2005 annual summary with detailed diagnosis and procedure data. Vital Health Stat 13 2007;165:1-209

  5. Gibbs RS. Clinical risk factors for puerperal infection. Obstet Gynecol 1980;55:5 Suppl:178S-184S

  6. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 120: use of prophylactic antibiotics in labor and delivery. Obstet Gynecol 2011;117:1472-1483

  7. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1999;27:97-132

  8. ASHP therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis in surgery: American Society of Health-System Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 1999;56:1839-1888

  9. Centers for Medicare and Medicaid Services. 2008 Physician Quality Reporting Initiative (PQRI) specifications document (https://www.cms.gov/Medicare/Quality-Initiatives-Patient-Assessment-Instruments/PQRS/downloads/2008PQRIMeasureSpecifications123107.pdf).

  10. Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, Markowitz AJ. Making health care safer: a critical analysis of patient safety practices. Evid Rep Technol Assess (Summ)2001;43:1-668

  11. Smaill FM, Grivell RM. Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD007482-CD007482

  12. Chelmow D, Ruehli MS, Huang E. Prophylactic use of antibiotics for nonlaboring patients undergoing cesarean delivery with intact membranes: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2001;184:656-661

  13. Thigpen BD, Hood WA, Chauhan S, et al. Timing of prophylactic antibiotic administration in the uninfected laboring gravida: a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol2005;192:1864-1868

  14. Costantine MM, Rahman M, Ghulmiyah L, et al. Timing of perioperative antibiotics for cesarean delivery: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008;199(3):301.e1-6

  15. Tita AT, Rouse DJ, Blackwell S, Saade GR, Spong CY, Andrews WW. Emerging concepts in antibiotic prophylaxis for cesarean delivery: a systematic review. Obstet Gynecol2009;113:675-682

  16. Rosene K, Eschenbach DA, Tompkins LS, Kenny GE, Watkins H. Polymicrobial early postpartum endometritis with facultative and anaerobic bacteria, genital mycoplasmas, and Chlamydia trachomatis: treatment with piperacillin or cefoxitin. J Infect Dis 1986;153:1028-1037

  17. Watts DH, Krohn MA, Hillier SL, Eschenbach DA. Bacterial vaginosis as a risk factor for post-cesarean endometritis. Obstet Gynecol 1990;75:52-58

  18. Roberts S, Maccato M, Faro S, Pinell P. The microbiology of post-cesarean wound morbidity. Obstet Gynecol 1993;81:383-386

  19. Andrews WW, Shah SR, Goldenberg RL, Cliver SP, Hauth JC, Cassell GH. Association of post-cesarean delivery endometritis with colonization of the chorioamnion by Ureaplasma urealyticum. Obstet Gynecol 1995;85:509-514

  20. Keski-Nisula L, Kirkinen P, Katila ML, Ollikainen M, Suonio S, Saarikoski S. Amniotic fluid U. urealyticum colonization: significance for maternal peripartal infections at term. Am J Perinatol 1997;14:151-156

  21. Yoon BH, Romero R, Park JS, et al. Microbial invasion of the amniotic cavity with Ureaplasma urealyticum is associated with a robust host response in fetal, amniotic, and maternal compartments. Am J Obstet Gynecol 1998;179:1254-1260

  22. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 101: ultrasonography in pregnancy. Obstet Gynecol 2009;113:451-461

  23. The National Healthcare Safety Network manual: patient safety component protocol. Atlanta: Centers for Diseases Control and Prevention, January 2008 (http://www.dhcs.ca.gov/provgovpart/initiatives/nqi/Documents/NHSNManPSPCurr.pdf).

  24. Andrews WW, Hauth JC, Cliver SP, Savage K, Goldenberg RL. Randomized clinical trial of extended spectrum antibiotic prophylaxis with coverage for Ureaplasma urealyticum to reduce post-cesarean delivery endometritis. Obstet Gynecol 2003;101:1183-1189

  25. Tita AT, Hauth JC, Grimes A, Owen J, Stamm AM, Andrews WW. Decreasing incidence of postcesarean endometritis with extended-spectrum antibiotic prophylaxis. Obstet Gynecol2008;111:51-56

  26. Tita AT, Owen J, Stamm AM, Grimes A, Hauth JC, Andrews WW. Impact of extended-spectrum antibiotic prophylaxis on incidence of postcesarean surgical wound infection. Am J Obstet Gynecol 2008;199(3):303.e1-3

  27. Pitt C, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Adjunctive intravaginal metronidazole for the prevention of postcesarean endometritis: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol2001;98:745-750

  28. Meyer NL, Hosier KV, Scott K, Lipscomb GH. Cefazolin versus cefazolin plus metronidazole for antibiotic prophylaxis at cesarean section. South Med J 2003;96:992-995

  29. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:1881-1890

  30. Svanström H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2013;368:1704-1712