Репродукт. здоровье детей и подростков. 2015. № 4. С. 40-43.
Дидрогестерон широко используется c 1960-х гг. для лечения расстройств менструаций, эндометриоза, угрожающего и привычного выкидыша и при заместительной гормональной терапии в постменопаузе.
Дидрогестерон является ретропрогестероном, стереоизомером прогестерона, с дополнительной двойной связью между углеродом в 6-м и 7-м положении. Молекула прогестерона практически ≪плоская≫, молекула ретропрогестерона изогнута в связи с изменением положения метильной группы у 10 атома углерода (С10) из β- в α-позицию, и атома водорода С9 от α- в β-положение [1] (см. рисунок). Кроме того, в молекуле дидрогестерона присутствует дополнительная двойная связь между С6 и С7. В связи с этими изменениями и ретроструктурой дидрогестерон является высокоселективным прогестином, который связывается почти исключительно с рецепторами прогестерона.
Несмотря на то что аффинность связывания ретроизомера несколько ниже, чем у прогестерона (например, 83 против 100% для клеток миометрия), из-за лучшей биодоступности его эквивалентная доза в отношении пролиферации эндометрия в 10-20 раз ниже, чем у самого прогестерона [10]. Дидрогестерон метаболизируется путем восстановления С20 до 20α-гидрокси-производного и гидроксилирования C16α- и С21-метильной группы. Эти 3 метаболиты составляют 70% от экскретируемых после приема дидрогестерона. Для метаболитов также характерны ретростероидная структура и сходные с изначальной молекулой характеристики.
Благодаря своей селективности эффекты, не опосредованные прогестероновыми рецепторами, минимальны или отсутствуют [9]. Биологические эффекты прогестинов на клеточном уровне опосредованы стероидными рецепторами. Связываясь с прогестероновыми рецепторами (PR), как и натуральный прогестерон, дидрогестерон реализует свои эффекты, по-видимому, не только за счет 2 изоформ (А и Б) ядерного PR, но и взаимодействием с мембранными PR (mPRα, mPRβ и mPRγ).
О мембранных рецепторах, которые ответственны за передачу быстрых, негеномных эффектов прогестагенов в различных тканях-мишенях, известно очень мало.
Например, можно ожидать, что некоторые из эффектов прогестинов на центральную нервную систему опосредованы именно связыванием с мембранными рецепторами. Основные два внутриклеточных рецептора PR-B и PR-А имеют разные последовательности аминокислот. Кроме того, обе формы имеют различные биологические характеристики, PR-В способен ингибировать эффекты стимулированного PR-А [5].
При этом стероид-связывающие домены для обеих изоформ рецепторов идентичны. Относительно мало известно еще о распределении PR в различных тканях в определенные периоды развития.
Дидрогестерон отличается от других прогестагенов тем, что он не проявляет сродство к андрогенным, эстрогенным, глюкокортикоидным и минералокортикоидным рецепторам [4]. Соответственно, он не проявляет эстрогенной, андрогенной и адренокортикоидной активности, не может быть преобразован в эстрогены и оказывает антиэстрогенные эффекты только в некоторых органах-мишенях (в частности, в эндометрии). Несмотря нато что он является мощным синтетическим прогестагеном, который влияет на эндометрий практически идентично натуральному прогестерону, он не оказывает воздействия на гипоталамо-надпочечниковую систему, и концентрация прогестерона в плазме не подавляется после постовуляторной администрации препарата [2]. Кроме того, он не изменяет параметры коагуляции, липиды крови и параметры глюкозы/инсулина, не обладает гепатотоксичным действием и не вызывает повышение температуры тела.
Являясь антагонистом альдостерону (как и натуральный прогестерон), дидрогестерон существенно не влияет на водно-электролитный баланс [2].
При изучении препарата на культурах клеток эндометрия in vitro получены более детальные данные по влиянию дидрогестерона на внутриклеточные процессы, в частности на синтез ДНК.
A.E. Schindler [2] показал, что дидрогестерон имеет то же ингибирующее влияние на синтез ДНК, как и прогестерон. F. Mattioli и соавт. [7] при сравнении прогестагенов, содержащих двойные связи в структуре, отметили способность дидрогестерона инициировать фрагментацию ДНК и процессы синтеза. Также на культуре клеток гепатоцитов крыс показано участие дидрогестерона в индукции апоптоза клеток.
В работах in vitro показано влияние дидрогестерона на эндотелиальные клетки.
Т. Simoncini и соавт. [11] исследовали влияние нескольких прогестагенов на индукцию эндотелиальной синтазы окисида азота (eNOS) в человеческих эндотелиальных клетках из пуповинной вены. Дидрогестерон отдельно или в сочетании с эстрогеном оказывал нейтральное воздействие на синтез NO и активность экспрессии еNOS.
Стабильный метаболит 20α-дигидрогестерон обладал эффектом, подобным натуральному прогестерону, усиливая экспрессию еNOS и вызывая быструю активацию фермента с помощью регулирования каскада протеинкиназ ERK 1/2. 20α-дигидрогестерон и прогестерон также потенцируют еNOS активацию эстрадиолом, что может оказывать влияние на вазодилатацию.
Среди многообразия свойств дидрогестерона в работах in vivo описан также эффект на иммуномодуляцию. Данные свойства наиболее изучены на моделях мышей при индуцировании стрессом аборта [6, 8]. Для дидрогестерона показано защитное действие, опосредуемое CD8+ клетками, увеличение интерлейкина 4 (IL-4), индукция локального иммунитета через звено Т-хелперов [3]. Схожий механизм иммуномодулирующего действия дидрогестерона наблюдался в исследованиях с использованием мононуклеарных клеток периферической крови у женщин с привычным невынашиванием беременности [8].
При назначении препарата наблюдался сдвиг баланса Th1/Th2 в сторону ингибирования продукции Th1 цитокинов IFN-гамма, TNF-альфа и повышения продукции Th2 цитокинов IL-4 и IL-6, что в результате оказывает на плод защитное воздействие.
На основании имеющихся данных, полученных in vitro и in vivo, показано, что полный спектр биологических эффектов дидрогестерона крайне разнообразен.
Спектр патологий, при которых используется дидрогестерон в профилактических и лечебных целях, включает не только применение при заместительной гормональной терапии, в лечении недостаточности лютеиновой фазы, привычного выкидыша у пациенток репродуктивного периода, но и лечение расстройств менструаций, эндометриоза у пациенток как репродуктивного, так и подросткового периода. Кроме того, учитывая многообразие функций прогестагенов с влиянием на иммунный ответ, модуляцию антиоксидантных процессов и перекисного окисления липидов, учитывая цитопротекторное и трофическое действие прогестерона и его метаболитов, перспективными считаются возможности использования препарата в комплексной терапии расстройств как гинекологической, так и неврологической сферы в разные возрастные периоды жизни женщины.
Сведения об авторах
Елена Петровна Хащенко - аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста)
Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-09
e-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Елена Витальевна Уварова - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации "Объединение детских и подростковых гинекологов", Москва
Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-09
e-mail: elena-uvarova@yandex.ru