Софосбувир и велпатасвир в лечении хронического гепатита С.

Jordan J. Feld, M.D., M.P.H., Ira M. Jacobson, M.D., Christophe Hézode, M.D., Tarik Asselah, M.D., Ph.D. et al.
Center for Liver Diseases at Inova Fairfax Hospital (USA) etc.
Лекарственные средства:
Совальди®
Эпклуса
Софосбувир
Велпатасвир+Софосбувир
Асунапревир
Симепревир
Даклатасвир
Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир
МКБ-10:

B18.2     Хронический вирусный гепатит C

K74     Фиброз и цирроз печени

В последние годы препараты, напрямую нарушающие репликацию вируса гепатита С (HCV), произвели революцию в лечении хронического гепатита C (ХГС). Основными мишенями таких лекарственных средств являются белки NS5A (даклатасвир, омбитасвир, ледипасвир) и NS5B (софосбувир, дасабувир), а также сериновая протеаза NS3 (симепревир, асунапревир). Препараты прямого действия в различных комбинациях позволяют достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) более чем в 90 % случаев, что значительно превосходит эффективность схем предыдущего поколения (на основе пегилированного интерферона и рибавирина).

Применяемые в настоящий момент противовирусные схемы лечения обладают неодинаковой эффективностью в отношении различных генотипов вируса. Это означает, что клиницисты должны определять генотип до начала лечения. Появление на рынке фиксированной комбинации препаратов, обладающей пангенотипической эффективностью, позволило бы значительно упростить инициацию прямой противовирусной терапии и поспособствовало бы ее распространению за пределы специализированных клинических центров.

Данное исследование третьей фазы (ASTRAL-1) было проведено с целью оценить эффективность и безопасность фиксированной лекарственной комбинации, состоящей из софосбувира и велпатасвира - новейшего NS5A-ингибитора с пангенотипической активностью.

Хронический гепатит С, софосбувир, велпатасвир, гастроэнтерология, гепатология

Дизайн исследования.

В исследовании приняли участие 706 пациентов из 81 клинического центра в США, Канаде, Европе и Гонконге. Исследование проводилось с 18 июля 2014 года по 19 декабря 2014 года. Все пациенты были старше 18 лет и имели ранее диагностированную хроническую HCV-инфекцию (генотипы 1, 2, 4, 5 и 6). Ввиду особых клинических трудностей, с которыми ассоциировано лечение HCV генотипа 3, последний изучался отдельно в рамках исследования ASTRAL-3.

Пациенты с HCV генотипов 1, 2, 4 и 6 были рандомизированы на две группы в соотношении 5:1. одна из них была пролечена исследуемой комбинацией препаратов (400 мг софосбувира+100 мг велпатасвира) 1 раз в сутки в течение 12 недель. Пациенты же второй группы получали плацебо в том же режиме. Авторам удалось набрать лишь 35 пациентов с HCV-5 ввиду его низкой распространенности, поэтому они не подвергались рандомизации и все были пролечены исследуемой схемой.

Примерно 20 % пациентов ранее были пролечены с применением одной из интерфероновых схем и не достигли УВО. Пациенты, лечение которых было ранее прервано по причине побочных явлений, не допускались в исследуемую группу. То же самое относилось к пациентам, которые ранее были пролечены ингибиторами NS5A или NS5B. Примерно у 20 % пациентов были признаки компенсированного цирроза печени. Пациенты с декомпенсацией цирроза или гепатоцеллюлярной карциномой в анамнезе не могли попасть в исследование.

Первичной конечной точкой стала частота достижения УВО, что определялось как концентрация HCV РНК менее чем 15 МЕ/мл через 12 недель. В качестве вторичной конечной точки авторы рассматривали частоту неблагоприятных побочных реакций и прекращения лечения из-за них.

Результаты

Общая частота УВО в исследуемой выборке пациентов составила 99 % (95 % ДИ=98 % - > 99 %), что значительно превзошло исходную цель, которую ставили перед собой авторы (УВО 85 %). В группе плацебо ни один пациент не достиг УВО.

Частоты УВО были сопоставимыми для всех генотипов вируса: 98 % для HCV-1a, 99 % для HCV-1b, 100 % для HCV-2, 100 % для HCV-4, 97 % для HCV-5, 100 % - для HCV-6. Среди 121 пациентов с компенсированным циррозом печени, УВО был достигнут у 120, что также составляет примерно 99 %. Кроме того, сопоставимые цифры были достигнуты среди пациентов с другими исторически неблагоприятными с точки зрения противовирусной терапии характеристиками (негроидная раса, гетерозиготный генотип IL28B, неудачное лечение ХГС в анамнезе).

Вирусы с резистентностью к NS5A-ингибиторам были выявлены у 257 пациентов (42 %), к NS5B-ингибиторам - у 54 % пациентов (9 %). Наличие вышеописанных разновидностей резистентности не повлияло на частоту УВО.

Лишь один пациент (< 1 %) из исследуемой выборки был вынужден преждевременно прервать лечение из-за неблагоприятного побочного события (паническая атака на 13 день лечения). В группе плацебо двое пациентов прервали лечение из повышения уровня трансаминаз.

В общей сложности серьезные побочные события отмечались у 15 пациентов (2 %) в группе софосбувира-велпатасвира. Один пациент скончался во сне спустя 8 суток после завершения лечения по невыясненной причине. В группе плацебо серьезных побочных событий не было.

Что касается побочных событий в целом, то авторы не обнаружили статистически значимых отличий между двумя группами (78 % и 77 % соответственно). Наиболее распространенными побочными эффектами были головные боли, усталость, назофарингит и тошнота.

Гематологические осложнения в группе софосбувира-велпатасвира отмечались лишь у 1 % пациентов (0 - в группе плацебо). Значимых нарушений функции почек и печени отмечено не было ни в одной группе.

Вывод

Применение фиксированной комбинации софосбувира-велпатасвира в течение 12 недель оказалось высокоэффективной схемой противовирусной терапии у пациентов с хронической HCV-инфекцией 1, 2, 4, 5 и 6-го генотипов, включая пациентов с компенсированным циррозом печени.

B18.2     Хронический вирусный гепатит C

K74     Фиброз и цирроз печени

Литература
  1. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence.Hepatology 2013;57:1333-1342

  2. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015;61:77-87

  3. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521

  4. Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:553-562

  5. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2095-2128

  6. American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C (http//www.hcvguidelines.org).

  7. European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;63:199-236

  8. Muir AJ, Naggie S. Hepatitis C virus treatment: is it possible to cure all hepatitis C virus patients? Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2166-2172

  9. Cheng G, Yu M, Peng B, et al. GS-5816 A second generation HCV NS5A inhibitor with potent antiviral activity, board genotypic coverage and a high resistance barrier. Presented at the 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, April 24-28, 2013. abstract.

  10. Doehle B, Dvory-Sobol H, Hebner C, et al. Deep sequencing of HCV NS5A from a 3-day study of GS-5816 monotherapy confirms the potency of GS-5816 against pre-existing genotype 1-3 NS5A resistance-associated variants. Presented at the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, November 1-5, 2013. abstract.

  11. Lawitz E, Freilich B, Link J, et al. A phase 1, randomized, dose-ranging study of GS-5816, a once-daily NS5A inhibitor, in patients with genotype 1-4 hepatitis C virus. J Viral Hepat2015;22:1011-1019

  12. Everson GT, Towner WJ, Davis MN, et al. Sofosbuvir with velpatasvir in treatment-naïve non-cirrhotic patients with genotype 1-6 hepatitis C virus infection: a randomized trial. Ann Intern Med2015 November 10 (Epub ahead of print).

  13. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, et al. Sofosbuvir-velpatasvir combination therapy for treatment-experienced patients with genotype 1 and 3 hepatitis C virus infection: a randomized trial. Ann Intern Med2015 November 10 (Epub ahead of print).

  14. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015;373:2608-2617

  15. Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med 2015;373:2618-2628

  16. Weins BL, Lystig TC, Berry SM. Recent statistical contributions to medical device development. Ther Innov Reg Sci 2014;48:90-97

  17. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;61:Suppl:S45-S57

  18. Wendt A, Adhoute X, Castellani P, et al. Chronic hepatitis C: future treatment. Clin Pharmacol 2014;6:1-17