Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных

Цель: изучить частоту встречаемости кандидозной инфекции у недоношенных новорожденных и определить эффективность использования препарата микафунгин в терапии кандидозной инфекции у детей данной группы на основании литературных данных и результатов собственных исследований.

Совершенствование медицинских технологий в перинатологии позволило повысить показатели выживаемости у глубоко недоношенных детей. Однако это привело к изменению этиологической структуры инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). В частности дрожжевые грибы заняли лидирующие позиции и стали одними из основных этиологических агентов инфекций в ОРИТН. Патогенными для человека являются более 20 видов грибов рода Candida, наиболее часто встречаемые из них С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. glabrata, С. krusei, С. kefyr, С. quillermondii, С. lusitaniae [1, 2]. Дрожжевые грибы способны вызывать у новорожденных серьезные заболевания, вплоть до развития кандидемии, характеризуемые высокими показателями летальности, особенно при запоздалом начале этиопатогенетической терапии. Факторы риска инвазивных кандидозов у новорожденных в настоящее время хорошо изучены.

Инвазивный кандидоз может проявляться как кандидемией, так и поражением любого органа и ткани организма.

Частота встречаемости инвазивного кандидоза у новорожденных, по данным отечественных и зарубежных авторов, обратно пропорциональна их гестационному возрасту и массе тела при рождении. В категории максимального риска находятся новорожденные с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ), родившиеся ранее 28 нед гестации.

Так, у новорожденных, родившихся в 23-24 нед гестации, частота развития инвазивного кандидоза составляет 10-20%, в 25-27 нед гестации - 5-10%, если же гестационный возраст новорожденных превышает 28 нед, то риск развития инвазивного кандидоза у них не превышает 5%. При оценке частоты инвазивного кандидоза у недоношенных детей с позиции массы тела при рождении отмечена аналогичная тенденция [3].

Своевременная диагностика инвазивного кандидоза и раннее начало этиотропной терапии позволяют улучшить исход заболевания и сократить затраты на лечение недоношенных новорожденных в условиях ОРИТН. Наиболее часто в клинической практике для терапии кандидозов у новорожденных используются препараты группы азолов и эхинокандинов [3, 4].

В ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России проведено ретроспективное исследование с целью определения частоты встречаемости кандидозной инфекции и оценки эффективности препарата микафунгин в лечении инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

Материал и методы

В работе были использованы анамнестический метод (анализ историй родов и историй развития новорожденных), ежедневное клиническое наблюдение за состоянием пациентов, лабораторные методы исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, исследование белков острой фазы воспаления, клинический анализ мочи), инструментальные методы (визуальная диагностика - УЗИ, радиологические методы - рентгенологическое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография), микробиологическое исследование.

Для выделения грибов со слизистых оболочек кишечника, зева, кожи, мочи, конъюнктивы, катетеров использовали селективные питательные среды агар Сабуро (ФГУН ГНЦ ПМБ, Оболенск). Культивирование на чашках осуществляли по стандартной методике. Материал инкубировали в термостате при температуре 30 °С в течение 18-72 ч.

Посевы крови, ликвора, асцитической и плевральной жидкости производили с использованием флаконов с питательной средой для культивирования в автоматическом гематологическом анализаторе Bact/alert ("BioMerieux", США). При наличии роста во флаконах проводили микроскопическое исследование мазков, окрашенных по Граму и метиленовым синим, и прямую идентификацию микроорганизмов из флаконов с кровью методом MALDI-TOF-MS-анализа на масс-спектрометре Autoflex III ("Bruker Daltoniks", Германия).

Идентификацию и определение чувствительности всех выделенных изолятов грибов проводили на автоматическом бактериологическом анализаторе Vitek2Compact ("BioMerieux", США) с использованием идентификационных карт YST и AST-YS01. Параллельно идентификацию выделенных изолятов грибов проводили методом MALDITOFMS-анализа на масс-спектрометре Autoflex III ("Bruker Daltoniks", Германия).

Полученные данные обрабатывали с помощью программных пакетов статистической обработки Statictica 8.0. При анализе данных использовали значения среднего арифметического и стандартного квадратического отклонения.

С января 2009 г. по январь 2014 г. в отделении пролечено 1795 недоношенных новорожденных, из них в исследование включены 66 (3,7%) детей, находившихся на лечении в ОРИТН, у которых выделено и идентифицировано до вида 108 изолятов дрожжевых грибов рода Candida из различного биологического материала. Экстремально низкую массу тела при рождении (менее 1000 г) имели 28 (42,4%) пациентов, очень низкую массу тела при рождении (ОНМТ) (1000-1499 г) - 14 (21,3%) детей, массу тела более 1500 г - 24 (36,3%) ребенка. У 49 новорожденных выявлены признаки кандидозной инфекции, таким образом, заболеваемость составила 0,27‰.

Терапия препаратом микафунгин проводилась 16 новорожденным в связи с развитием инвазивного кандидоза.

Их гестационный возраст варьировал от 23 до 34 нед (Ме 30,8±4,6 нед), масса тела при рождении варьировала от 430 до 3130 г (Ме 1598±890,5 г), из них с ЭНМТ - 6 (37,5%) новорожденных, с ОНМТ - 3 (18,8%), 4 (25%) ре- бенка, родившихся до 34 нед гестации, имели массу тела при рождении от 1500 до 1999 г и у 2 (12,5%) пациентов масса тела при рождении превышала 2000 г. Все дети находились в отделении в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, у 10 из них тяжесть состояния была обусловлена течением инфекционного процесса (врожденная пневмония в 7 случаях, врожденный сепсис в 3 случаях), у 4 - дыхательными нарушениями, связанными с развитием респираторного дистресс-синдрома, у 2 детей течением транзиторного тахипноэ.

Результаты и обсуждение

Нами изучен видовой состав дрожжевых грибов рода Candida, выделенных из различных локусов новорожденных ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России. Полученные данные представлены в табл. 1.

Среди дрожжевых грибов, выделенных из различных локусов у недоношенных новорожденных ОРИТН, у 25 (37,9%) выявлялись дрожжевые грибы C. albicans, а C. non-albicansвиды выделены у 41 пациента, что составило 62,1%. Среди дрожжевых грибов C. non-albicans-видов преобладали C. parapsilosis (37,9%) и C. glabrata (18,2%). Все изоляты C. parapsilosis, выделенные у 25 детей, были устойчивы к флуконазолу.

Нами проведен анализ видовой принадлежности грибов рода Candida из различных биологических локусов в группе недоношенных детей ОРИТН (табл. 2).

Наиболее часто грибы выделяли из кала - 57,4%, из зева - 22,2%, реже с кожи - 3,7%, из дыхательных путей - 3,7%, из мочи - 8,3%, из крови и ЦВК - 3,7%.

В результате проведенного анализа клинико-лабораторных данных при обследовании у 49 (74,2%) новорожденных были отмечены признаки инфекции: кандидоз слизистых оболочек ЖКТ у 30 (45,5%) детей и диссеминированный кандидоз у 19 (28,8%). Формы диссеминированного кандидоза представлены в табл. 3.

В одном наблюдении во время проведения пролонгированного парентерального питания отмечалась колонизация ЦВК на фоне инвазии в различные органы (ЖКТ, кожа, конъюнктива глаз, трахея).

Колонизация ЖКТ (ротовой полости и слизистой оболочки кишечника) отмечалась в 17 (25,7%) случаях.

У 1 новорожденного наблюдалась кандидемия на фоне бессимптомной колонизации ЖКТ и у 1 ребенка - колонизация ЦВК без признаков инфекции.

С практической точки зрения для определения тактики ведения пациента необходимо различать колонизацию грибами и непосредственно реализацию инвазивного кандидоза, что является достаточно сложной диагностической задачей для врача [5, 6]. Тем не менее современные рекомендации ESCMID 2012 г. указывают на необходимость незамедлительного начала антимикотической терапии при выявлении кандидемии у больного даже при однократном положительном микробиологическом результате, а также во всех случаях, когда состояние пациента прогрессивно ухудшается на фоне имеющейся колонизации грибами нестерильных локусов, проводимой рациональной антибактериальной терапии и при отсутствии признаков течения вирусной инфекции [7, 9].

Выделяют следующие основные принципы терапии инвазивного кандидоза: раннее начало лечения - в первые 12 ч от момента выявления грибов в крови и стерильных локусах у пациента терапия должна носить целенаправленный характер, т.е. назначение антимикотического препарата следует проводить с учетом спектра его действия. Необходимо выполнить замену центрального венозного и мочевого катетеров, эндотрахеальной трубки и всех имеющихся у пациента дренажей и пластиковых устройств [7-9].

Спектр антимикотических препаратов, имеющийся в настоящее время в арсенале практического врача, значительно меньше, чем антибактериальных, а многие из ранее синтезированных антимикотиков являются очень токсичными, в связи с чем не могут быть использованы в педиатрической практике. При выборе противогрибкового препарата для целенаправленной антимикотической терапии опорным моментом должны быть данные клинических исследований в конкретной группе пациентов по конкретному препарату наряду с результатами микробиологического мониторинга чувствительности циркулирующих в стационаре штаммов грибов [10, 11]. Препараты, используемые в терапии кандидозной инфекции у новорожденных в зависимости от видовой специфики возбудителя, представлены в табл. 4 [10-13].

Лечение антимикотическими препаратами получили 49 новорожденных, из них терапия микафунгином назначена 16 детям. Показаниями к назначению микафунгина по результатам проведенного исследования были: врожденный грибково-бактериальный сепсис (1 пациент), кандидоз органов ЖКТ (8 пациентов), диссеминированный кандидоз, обусловленный поражением грибами органов ЖКТ и МВП (3 пациента), кандидоз органов ЖКТ в сочетании с поражением МВП и кожи (кандидозный дерматит) (3 новорожденных), кандидемия (1 пациент).

У 15 (93,7%) новорожденных, получивших терапию микафунгином, выделены грибы Candida non-albicans-видов: C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata. У 1 глубоконедоношенного ребенка с врожденным сепсисом, вызванным C. albicans, стартовая антимикотическая терапия препаратом флуконазол была неэффективной, в связи с чем антимикотический препарат заменен на микафунгин. Микафунгин в настоящее время является единственным лекарственным препаратом из группы эхинокандинов, официально разрешенным в России к применению в период новорожденности [14-16].

В зависимости от клинической ситуации и согласно инструкции к препарату микафунгин применялся в нескольких режимах дозирования. Наибольшему количеству детей препарат назначался в стандартной стартовой дозе 2 мг/кг в сутки - 7 новорожденным, в дозе 4 мг/кг в сутки 6 детям, в дозе 3 мг/кг в сутки - 3 пациентам и в дозе 6 мг/кг в сутки - 2 пациентам (при этом в одном случае исходная доза была 2 мг/кг в сутки и в одном случае 4 мг/кгв сутки). Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническому состоянию пациентов и данным контрольных микробиологических исследований. Эффективность дозы 2 мг/кг в сутки отмечена в 4 (57%) случаях из 7. У 3 пациентов с отсутствием клинико-лабораторного эффекта от проводимой терапии потребовалось увеличение дозы микафунгина: до 4 мг/кг в сутки в одном случае, до 6 мг/кг в сутки у второго пациента, в третьем случае был назначен препарат из другой группы антимикотических средств. Эффективность дозы 3 мг/кг в сутки отмечена в 2 случаях из 3 (66,7%), у 1 пациента позднее был назначен препарат из другой группы антимикотических средств. Эффективность дозы 4 мг/кг в сутки отмечена в 5 случаях из 6 (83,3%). Один глубоконедоношенный ребенок, рожденный на 23-й неделе гестации с массой тела при рождении 430 г, тяжесть состояния которого была обусловлена течением врожденного грибково-бактериального сепсиса, явлениями полиорганной недостаточности, умер на 6-е сутки жизни, несмотря на проводимую комплексную терапию.

Длительность курса лечения микафунгином у новорожденных, включенных в исследование, составляла от 14 до 27 сут. Побочных эффектов от применения препарата микафунгин в дозировках, предписанных инструкцией, не выявлено. Отмена препарата проводилась при наличии двух последовательных отрицательных результатов микробиологического исследования крови и отсутствии клинических проявлений течения грибковой инфекции у пациентов.

Заключение