Зопиклон (Zopiclone)

Центральная нервная система

Зопиклон является снотворным средством из группы циклопирролонов. Механизм действия связан со специфическим агонистическим действием на омега-рецепторы (ранее известные как бензодиазепиновые рецепторы типа I и типа II), входящие в состав макромолекулярного ГАМК-омега-комплекса, модулирующего открытие нейрональных ионных каналов для хлора. Зопиклон повышает проводимость хлоридных каналов, опосредованную ГАМК, что приводит к гиперполяризации нейронов и угнетению нейронной передачи [2].

Зопиклон обладает снотворным, седативным, транквилизирующим, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами [2].

Зопиклон уменьшает время засыпания, снижает частоту ночных и ранних пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество. По данным полисомнографии, зопиклон сокращает I фазу и продлевает II фазу сна, наряду с сохранением или продлением стадии глубокого сна (III и IV) и парадоксального (быстрого) сна [2].

Электроэнцефалографический профиль зопиклона отличается от такового, регистрируемого при приеме бензодиазепинов [2].

Всасывание. Зопиклон быстро абсорбируется после приёма внутрь. Приём пищи не влияет на абсорбцию. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в пределах 1,5–2 ч и составляют приблизительно 30 нг/мл и 60 нг/мл после приёма 3,75 мг и 7,5 мг соответственно. Биодоступность составляет приблизительно 80 %. Абсорбция не зависит от пола [2].

Распределение. Зопиклон быстро распределяется из системного кровотока. Связь с белками плазмы слабая (приблизительно 45 %) и ненасыщаемая; риск взаимодействий на уровне связывания с белками плазмы крови очень низок. Объём распределения составляет 91,8–104,6 л. Зопиклон проникает через гематоэнцефалический барьер, через плаценту и в грудное молоко. Концентрации зопиклона в грудном молоке сопоставимы с таковыми в плазме крови; расчётное поступление зопиклона в организм ребёнка с грудным молоком не превышает 1 % от принятой матерью дозы за 24 ч [2].

Биотрансформация. Зопиклон интенсивно метаболизируется в печени с образованием двух основных метаболитов: зопиклон-N-оксида и N-дезметилзопиклона. Метаболизм зопиклона осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A4; в образовании N-дезметилзопиклона также участвует изофермент CYP2C8. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 4,5 и 7,4 ч соответственно. После повторных приёмов кумуляции зопиклона и его метаболитов не происходит [2].

Элиминация. Конечный период полувыведения в рекомендуемых дозах составляет приблизительно 5 ч. Клиренс зопиклона преимущественно метаболический (почечный клиренс неизменённого зопиклона — 8,4 мл/мин, плазменный клиренс — 232 мл/мин). Около 80 % зопиклона выводится с мочой в виде свободных метаболитов, около 16 % — с калом [2].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Отмечается небольшое снижение метаболизма и удлинение периода полувыведения приблизительно до 7 ч. При многократном назначении кумуляции зопиклона в плазме не выявлялось [2].

Пациенты с почечной недостаточностью. Даже после длительного применения кумуляции зопиклона или его метаболитов не обнаружено. Зопиклон выводится в ходе гемодиализа, однако при передозировке гемодиализ малоэффективен в связи с большим объёмом распределения [2].

Пациенты с печёночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени клиренс зопиклона уменьшается приблизительно на 40 % в соответствии со снижением процесса деметилирования, что требует коррекции дозы [2].

• Пожилой возраст (риск седации, миорелаксации, падений и поведенческих расстройств).
• Нарушения дыхательной функции (рекомендуется снижение дозы).
• Печёночная и/или почечная недостаточность.
• Депрессия (риск преднамеренной передозировки; бессонница может быть симптомом депрессии).
• Лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе либо психические расстройства (повышенный риск злоупотребления и развития зависимости).
• Одновременное применение опиоидов и других средств, угнетающих ЦНС.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Этанол

Нерекомендуемая комбинация. Этанол усиливает седативный эффект зопиклона. Одновременный приём не рекомендуется; сочетание также влияет на способность управлять транспортными средствами [2].

Натрия оксибутират

Нерекомендуемая комбинация. Усиление угнетения ЦНС. Снижение концентрации внимания может сделать управление транспортными средствами опасным [2].

Препараты, угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, снотворные, транквилизаторы, седативные антидепрессанты, наркотические анальгетики, противоэпилептические препараты, анестетики, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гипотензивные препараты центрального действия, баклофен, талидомид, пизотифен)

При одновременном применении возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, включая угнетение дыхания (особенно при применении производных морфина и барбитуратов). При одновременном применении наркотических анальгетиков возможно усиление эйфории, что ведёт к увеличению психической зависимости [2].

Тримипрамин

Помимо угнетения ЦНС, зопиклон снижает концентрацию тримипрамина в плазме и его эффект [2].

Бупренорфин

Повышенный риск угнетения дыхания вплоть до летального исхода [2].

Опиоиды

Одновременное применение опиоидов с зопиклоном увеличивает риск развития седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода вследствие аддитивного угнетения ЦНС. Необходимо уменьшить дозу и продолжительность одновременного применения; проводить тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации. Одновременное применение допустимо только в тех случаях, когда альтернативное лечение неэффективно [2].

Ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир и другие)

Ингибиторы CYP3A4 могут повышать плазменные концентрации зопиклона. Площадь под фармакокинетической кривой зопиклона увеличивалась на 80 % в присутствии эритромицина. При одновременном назначении может потребоваться снижение дозы зопиклона [2].

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного)

Индукторы CYP3A4 могут снижать плазменные концентрации зопиклона. При одновременном назначении может потребоваться увеличение дозы зопиклона [2].

Зависимость и синдром отмены. Применение зопиклона может привести к злоупотреблению, физической и психической зависимости. Риск возрастает с увеличением дозы и длительности лечения, а также у пациентов с психическими расстройствами или с алкогольной и наркотической зависимостью в анамнезе. При возникновении физической зависимости резкая отмена может вызвать синдром отмены; следует постепенно снижать дозу [2].

Рикошетная бессонница. После отмены снотворных препаратов может развиться временное усиление бессонницы. Риск выше при внезапной отмене после длительного лечения; следует снижать дозу постепенно [2].

Толерантность. Седативный или снотворный эффект бензодиазепинов и родственных препаратов может постепенно снижаться в течение нескольких недель. При применении зопиклона 7,5 мг в течение до 4 недель выраженной толерантности не наблюдалось [2].

Амнезия. Возможно развитие антероградной амнезии, особенно при прерывании сна или после значительного промежутка между приёмом препарата и отходом ко сну. Для снижения риска: таблетку следует принимать непосредственно перед сном; обеспечивать достаточную продолжительность сна (не менее 7–8 ч) [2].

Суицидальное поведение и депрессия. Применение зопиклона у пациентов с депрессией требует особой осторожности. Таким пациентам следует назначать минимально необходимое количество препарата, чтобы избежать преднамеренной передозировки. Бессонница может быть симптомом депрессии; при сохранении бессонницы следует проводить повторную оценку [2].

Психические и парадоксальные реакции. При применении зопиклона возможны тревога, возбуждение, раздражительность, агрессия, делирий, бред, галлюцинации, усиление бессонницы, сомнамбулизм и другие поведенческие нарушения. В случае их возникновения приём зопиклона должен быть прекращён. Более вероятны у пожилых пациентов [2].

Дети и подростки. Безопасность и эффективность зопиклона у детей и подростков до 18 лет не установлены; применение в этой возрастной группе противопоказано [2].

Пожилые пациенты. Следует применять с осторожностью из-за риска седации и/или миорелаксирующего эффекта, что увеличивает риск падений; также в связи с повышенной частотой поведенческих расстройств [2].

Пациенты с нарушениями дыхательной функции. Следует соблюдать осторожность; рекомендуется снижение дозы [2].

Одновременное применение с опиоидами. Сопряжено с риском глубокой седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода. Одновременное назначение допускается только при неэффективности альтернативного лечения, с использованием наименьших доз и минимальной продолжительности [2].

Воздействие зопиклона в криминальных целях. Быстрое наступление седации в сочетании с амнестическими свойствами препарата (особенно при одновременном приёме алкоголя) использовалось для воздействия на жертву в криминальных целях. Препарат нельзя передавать другим лицам; следует хранить в безопасном месте [2].