Допамин (Dopamine)

Допамин является эндогенным катехоламином и непосредственным биохимическим предшественником норэпинефрина. Оказывает дозозависимое стимулирующее влияние на дофаминовые, бета-адренорецепторы (в низких и средних дозах) и альфа-адренорецепторы (в больших дозах). Улучшение системной гемодинамики приводит к диуретическому эффекту. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы в гладкой мускулатуре сосудов и почках.

Фармакодинамические эффекты в зависимости от дозы

Низкие дозы (0,5–3 мкг/кг/мин)

В низких дозах допамин действует преимущественно на дофаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Оказывает положительное инотропное действие. Расширение сосудов почек приводит к усилению почечного кровотока, повышению скорости клубочковой фильтрации, увеличению диуреза и выведению натрия; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).

Средние дозы (2–10 мкг/кг/мин)

Допамин стимулирует постсинаптические β₁-адренорецепторы, оказывает положительный инотропный эффект (за счёт усиления контрактильной функции миокарда) и увеличивает сердечный выброс. Систолическое артериальное давление и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое артериальное давление не изменяется или слегка возрастает. Коронарный кровоток и потребление кислорода миокардом, как правило, увеличиваются. Стимуляция β₂-адренорецепторов незначительна или отсутствует, поэтому общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) обычно не изменяется. Периферический кровоток может незначительно уменьшаться, мезентериальный кровоток усиливается.

Высокие дозы (≥10 мкг/кг/мин)

Допамин преимущественно стимулирует α₁-адренорецепторы, вызывает повышение ОПСС, увеличение частоты сердечных сокращений и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объёма крови и ОПСС возрастает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.

Время развития эффекта

Начало терапевтического эффекта — в течение 5 мин на фоне внутривенного введения. После прекращения введения эффект сохраняется в течение 10 мин.

Возрастные особенности

Новорождённые и дети младшего возраста более чувствительны к вазоконстрикторному действию допамина, чем взрослые.

Абсорбция

Допамин вводится только внутривенно. Около 25 % введённой дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норэпинефрин.

Распределение

Широко распределяется в организме. Объём распределения у взрослых — 0,89 л/кг. Частично проходит через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы крови — 50 %.

Особенности у новорождённых: явный объём распределения составляет 1,8 л/кг.

Биотрансформация

Допамин быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) до неактивных метаболитов — гомованилиновой кислоты (ГВК) и 3,4-дигидроксифенилацетата.

Выведение

Период полувыведения допамина (T₁/₂): у взрослых из плазмы крови — 2 мин, из организма — 9 мин. Суммарный клиренс допамина составляет 4,4 л/кг/час. Выводится почками: 80 % дозы — в виде метаболитов в течение 24 ч, в незначительных количествах — в неизменном виде.

Особенности у детей: у детей младше 2 лет клиренс допамина увеличен вдвое по сравнению со взрослыми. У новорождённых отмечается значительная вариабельность клиренса допамина (T₁/₂ от 5 до 11 мин, в среднем 6,9 мин).

Препарат показан к применению у взрослых.

– Гиперчувствительность к допамину или к другим симпатомиметикам, или к любому из вспомогательных веществ (включая натрия дисульфит, повышенная чувствительность к сульфитам)

– Тиреотоксикоз

– Феохромоцитома

– Одновременное применение с циклопропаном и галогенсодержащими средствами для общей анестезии

– Некорригированные суправентрикулярные и желудочковые тахиаритмии (в т.ч. при тахисистолической фибрилляции предсердий)

– Фибрилляция желудочков

– Закрытоугольная глаукома

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

– Гиповолемия (перед введением допамина необходима коррекция ОЦК)

– Патологические состояния, приводящие к обструкции выносящего тракта левого желудочка (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженный стеноз устья аорты)

– Метаболический ацидоз

– Гиперкапния

– Гипоксия

– Гипокалиемия

– Нарушение функции печени

– Нарушение функции почек

– Применение с ингибиторами МАО

– Заболевания периферических артерий (в том числе атеросклероз, артериальные тромбоэмболии, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно), обморожение конечностей

– Инфаркт миокарда

– Нарушения ритма сердца

– Лёгочная артериальная гипертензия

– Сахарный диабет

– Бронхиальная астма (препарат содержит натрия дисульфит, который может изредка вызывать тяжёлые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм)

– Беременность

– Период грудного вскармливания

Беременность. При беременности применять препарат следует только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Доклинические исследования показали, что допамин при внутривенном введении крысам и кроликам в дозах до 6 мг/кг/сутки не оказывал тератогенного и фетотоксического действия, однако повышал смертность беременных самок крыс. Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки фетотоксического и тератогенного действий допамина при его применении во время беременности. Данные о проникновении допамина через плаценту отсутствуют.

Лактация. Данные об экскреции допамина в грудное молоко отсутствуют. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии допамина на фертильность у человека в источниках отсутствуют. Доклинические исследования при внутривенном введении крысам и кроликам в дозах до 6 мг/кг/сутки показали повышение смертности беременных самок крыс; тератогенного и фетотоксического действия выявлено не было.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые)

Препарат предназначен только для внутривенных инфузий и может применяться только в разведённом виде. Вводят внутривенно капельно в виде непрерывной инфузии при помощи соответствующего оборудования (инфузоматов).

Приготовление раствора

Для разведения используют: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы (глюкозы) (включая их смеси), 5 % раствор декстрозы (глюкозы) в растворе Рингера лактата, раствор натрия лактата и раствор Рингера лактата. Для приготовления раствора для внутривенной инфузии 400 или 800 мг допамина необходимо добавить соответственно к 250 мл или 500 мл вышеперечисленных растворителей. Полученный раствор содержит 1600 мкг допамина в мл. Приготовление инфузионного раствора следует производить непосредственно перед применением (стабильность раствора сохраняется 24 ч, за исключением смеси с раствором Рингера лактата — максимум 6 ч). Раствор допамина должен быть прозрачным и бесцветным.

Режим дозирования

Дозу препарата и скорость введения следует устанавливать индивидуально, в зависимости от степени тяжести шока, величины артериального давления и реакции пациента на лечение.

– Для увеличения диуреза и достижения положительного инотропного эффекта (увеличение сократительной активности миокарда): 100–250 мкг/мин (1,5–3,5 мкг/кг/мин — область малых доз)

– При интенсивной хирургической терапии: 300–700 мкг/мин (4–10 мкг/кг/мин — область средних доз)

– При септическом шоке: 750–1500 мкг/мин (10,5–20 мкг/кг/мин — область максимальных доз)

У большинства пациентов удаётся поддерживать удовлетворительное состояние при применении доз допамина менее 20 мкг/кг/мин. В отдельных случаях доза с целью воздействия на артериальное давление может быть увеличена до 40–50 мкг/кг/мин и более.

Если эффект непрерывной инфузии допамина недостаточен, может быть дополнительно назначен норадреналин (норэпинефрин) в дозе 5 мкг/мин (при массе тела пациента около 70 кг).

При возникновении или учащении нарушений сердечного ритма дальнейшее увеличение дозы допамина противопоказано.

Длительность лечения

Длительность введения препарата зависит от индивидуальных особенностей пациента. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней. После стабилизации состояния пациента отмену препарата производят постепенно.

Меры предосторожности при введении

– Постепенно уменьшать скорость внутривенной инфузии препарата во избежание развития артериальной гипотензии.

– Уменьшить скорость инфузии при непропорциональном повышении диастолического артериального давления (т.е. при выраженном снижении пульсового давления) и/или уменьшении диуреза. При этом необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

– Для снижения риска экстравазации у пациентов любого возраста препарат по возможности следует вводить в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания препарата следует немедленно провести обильную инфильтрацию области поражения 10–15 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, содержащего 5–10 мг фентоламина (вводится при помощи шприца через тонкую иглу для подкожных инъекций).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять с осторожностью (см. раздел 15). Специальных режимов дозирования в источниках не установлено.

Пациенты, получавшие ингибиторы МАО: у пациентов, получавших в течение последних 2–3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы допамина должны составлять не более 10 % от обычной дозы.

Дети: строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились. Препарат противопоказан детям до 18 лет.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Чрезмерное повышение артериального давления, спазм периферических артерий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, стенокардия, одышка, головная боль, психомоторное возбуждение.

Лечение

В связи с быстрым выведением допамина из организма указанные явления купируются при уменьшении дозы или прекращении введения. В случае сохранения симптомов передозировки — альфа-адреноблокаторы короткого действия (при чрезмерном повышении артериального давления) и бета-адреноблокаторы (при нарушениях ритма сердца).

Адреномиметики

Усиливается симпатомиметический эффект допамина (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного действия). Рекомендация: применять с осторожностью, осуществлять непрерывный мониторинг сердечно-сосудистых показателей, корригировать дозы обоих препаратов.

Ингибиторы МАО (моклобемид, селегилин, фуразолидон, прокарбазин); гуанетидин

Усиливается симпатомиметический эффект допамина (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного действия); возможно развитие гипертонического криза и/или нарушений сердечного ритма. Рекомендация: у пациентов, получавших ингибиторы МАО в течение последних 2–3 недель, начальные дозы допамина не должны превышать 10 % от обычной дозы. Совместного применения с гуанетидином следует избегать; при необходимости использовать возможно более низкие дозы допамина.

Диуретики

При одновременном применении с диуретиками усиливается диуретический эффект последних. Рекомендация: контроль диуреза и электролитного баланса.

Ингаляционные анестетики — производные углеводородов (циклопропан, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран, хлороформ)

Усиливают кардиотоксическое действие допамина (повышение риска тяжёлых суправентрикулярных или желудочковых тахиаритмий). Рекомендация: одновременное применение допамина с циклопропаном и галогенсодержащими анестетиками противопоказано.

Трициклические антидепрессанты (включая мапротилин) и ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран); кокаин

Усиливается прессорный эффект допамина, увеличивается риск развития нарушений сердечного ритма, тяжёлой артериальной гипертензии или гиперпирексии. Рекомендация: применять с осторожностью; осуществлять непрерывный мониторинг ЭКГ и артериального давления.

Бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол)

Уменьшаются фармакологические эффекты допамина. Рекомендация: при необходимости совместного применения возможно потребуется увеличение дозы допамина; осуществлять мониторинг гемодинамических показателей.

Производные бутирофенона (галоперидол) и фенотиазины

Уменьшают дилатацию мезентериальных и почечных артерий, вызванную низкими дозами допамина. Рекомендация: учитывать при оценке диуретического и гемодинамического эффектов допамина.

Алкалоиды раувольфии (резерпин, раунатин)

При одновременном применении с гуанетидином и алкалоидами раувольфии может развиться выраженная артериальная гипертензия. Алкалоиды раувольфии также пролонгируют эффект допамина. Рекомендация: при необходимости совместного применения следует использовать возможно более низкие дозы допамина, осуществлять тщательный контроль артериального давления.

Гуанадрел, мекамиламин, метилдопа

Допамин ослабляет гипотензивный эффект данных препаратов. Рекомендация: учитывать при коррекции антигипертензивной терапии на фоне инфузии допамина.

Леводопа

При одновременном применении повышается риск развития нарушений сердечного ритма. Рекомендация: осуществлять непрерывный мониторинг ЭКГ.

Гормоны щитовидной железы

Возможно усиление фармакологического действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы. Рекомендация: применять с осторожностью, осуществлять клинический мониторинг.

Производные алкалоидов спорыньи (эргометрин, эрготамин, метилэргометрин и др.) и окситоцин

Усиливают вазоконстрикторный эффект допамина и повышают риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжёлой артериальной гипертензии. Рекомендация: сочетание требует тщательного мониторинга; при появлении признаков ишемии немедленно прекратить введение допамина.

Фенитоин

При одновременном применении может способствовать развитию артериальной гипотензии и брадикардии (эффект зависит от дозы препаратов и скорости введения). Рекомендация: осуществлять мониторинг артериального давления и ЧСС при совместном применении.

Сердечные гликозиды

Усиливается инотропное действие и повышается риск развития нарушений сердечного ритма. Рекомендация: требуется непрерывное мониторирование ЭКГ.

Нитраты

Допамин уменьшает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снизить прессорный эффект допамина и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии. Рекомендация: осуществлять мониторинг гемодинамики при совместном применении.

Фармацевтически несовместимые препараты и вещества

Допамин фармацевтически несовместим со следующими препаратами и веществами (инактивируют допамин или образуют несовместимые смеси): щелочные растворы, ацикловир, алтеплаза, амикацин, амфотерицин В, ампициллин, цефалотин, дакарбазина цитрат, аминофиллин (эуфиллин), теофиллина кальция раствор, фуросемид, гентамицин, гепарин, нитропруссид натрия, бензилпенициллин, тобрамицин, окислители, соли железа, тиамин (способствует его разрушению). Рекомендация: не смешивать данные препараты в одном инфузионном флаконе или системе; вводить через отдельный венозный доступ.

Предназначен только для стационарного применения. Препарат предназначен только для внутривенных инфузий и может применяться только в разведённом виде.

Коррекция нарушений перед введением. Перед введением допамина у пациентов, находящихся в состоянии шока, должны быть скорректированы гиповолемия (посредством введения плазмы крови и других кровезамещающих жидкостей), ацидоз, гипоксия и гипокалиемия.

Мониторинг в ходе инфузии. Инфузия должна проводиться под контролем диуреза, частоты сердечных сокращений, минутного объёма крови, артериального давления и ЭКГ. Повышение артериального давления указывает на необходимость уменьшения дозы допамина.

Аритмии. Допамин улучшает атриовентрикулярную проводимость и может увеличивать частоту желудочковых сокращений у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий. Допамин увеличивает возбудимость миокарда и может приводить к появлению или учащению желудочковой экстрасистолии; возникновение желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков отмечается редко. У пациентов с нарушениями сердечного ритма в анамнезе следует осуществлять непрерывный мониторинг ЭКГ. При возникновении или учащении аритмий дальнейшее увеличение дозы противопоказано.

Ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО повышают прессорный эффект симпатомиметиков и могут способствовать развитию гипертонического криза и/или нарушений сердечного ритма. Не следует применять препарат у пациентов, находящихся в критическом состоянии, с целью коррекции или предотвращения острой почечной недостаточности.

Экстравазация. Для снижения риска экстравазации препарат по возможности следует вводить в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания следует немедленно провести обильную инфильтрацию области поражения 10–15 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, содержащего 5–10 мг фентоламина. Симпатическая блокада фентоламином приводит к немедленному развитию локальной гиперемии в течение первых 12 часов после воздействия допамина; инфильтрацию следует выполнить как можно раньше после обнаружения экстравазации.

Периферическая ишемия. При назначении пациентам с заболеваниями периферических сосудов и/или синдромом ДВС в анамнезе может возникать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене конечности. Следует осуществлять тщательный контроль состояния пациента и кровообращения в конечностях. При обнаружении признаков периферической ишемии введение препарата следует немедленно прекратить.

Натрия дисульфит. Препарат содержит натрия дисульфит, который может изредка вызывать тяжёлые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм, поэтому применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой; противопоказан у пациентов с повышенной чувствительностью к сульфитам.

Содержание натрия. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть, по сути, не содержит натрия.

Дети. Строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились. Имеются отдельные сообщения о возникновении у данной группы пациентов аритмий и гангрены, связанной с экстравазацией при внутривенном введении.

Допамин — препарат для применения в стационарных условиях с очень коротким периодом полувыведения. После выписки из стационара возможность влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами отсутствует.