Донепезил (Donepezil)

Донепезил — селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. In vitro донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу — фермент, который находится в основном вне центральной нервной системы [1,2]. Однократный прием 5 мг или 10 мг донепезила в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается на модели мембран эритроцитов) на 63,6 и 77,3 % соответственно. Способность донепезила гидрохлорида угнетать активность холинэстеразы эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих невропатологических изменений не исследована [1,2].

Всасывание. Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100 %. Максимальная концентрация (Cmax) донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3–4 ч. Концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (T1/2) составляет примерно 70 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния, которое обычно достигается в течение 2–3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила. В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4–7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объем распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг [1,2].

Распределение. Донепезил примерно на 95 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (около 75 %) и альфа1-кислым гликопротеином. О связи с белками плазмы активного метаболита — 6-О-десметилдонепезила — неизвестно. Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней [1,2].

Биотрансформация. Донепезил подвергается метаболизму в печени. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и M12 (продукты глюкуронирования M1 и М2 соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления) [1,2].

Элиминация. Донепезил выводится, как и его метаболиты, в основном почками: 79 % дозы обнаруживается в моче и 21 % — в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с T1/2 около 70 ч. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация) [1,2].

Особые группы. Пол, этническая принадлежность и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев [1,2].

• Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней степени у взрослых в возрасте от 18 лет [1,2]

• Гиперчувствительность к донепезилу или производным пиперидина [1,2]
• Детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных) [1,2]

• Нарушения ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия) [1,2]
• При проведении анестезии [1,2]
• Повышенный риск развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) [1,2]
• Обструктивные заболевания легких (в т.ч. бронхиальная астма) [1,2]
• Одновременное применение с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ), агонистами и/или антагонистами холинергической системы — следует избегать [1,2]

Беременность. Данные по применению при беременности отсутствуют. Препарат следует назначать беременным женщинам только в том случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода [1,2].

Лактация. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью [1,2].

Данные отсутствуют [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг (взрослые): начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 4–6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза — 10 мг 1 раз в сутки. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать; длительность терапии определяется врачом [1,2].

Способ применения: внутрь, перед сном, независимо от времени приема пищи [1]; запивая достаточным количеством воды (100 мл) [2]. При нарушениях сна, включая аномальные сновидения, кошмары или бессонницу, можно рассмотреть возможность приема препарата утром [2]. В случае пропуска приема очередной дозы следующая доза принимается в обычное время (дозы одновременно не принимать); при перерыве в приеме более 1 недели следует обратиться к лечащему врачу [2].

Особые группы пациентов: нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила, поэтому таким пациентам препарат можно применять по основной схеме. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести также не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила — препарат применяют по основной схеме; данные по применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У детей в возрасте до 18 лет препарат не применяется [1,2].

Инфекции и инвазии

Простудные заболевания — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Психические нарушения

Галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, необычные сновидения, кошмарные сновидения — Часто

Повышение либидо, гиперсексуальность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Обмороки, головокружение, бессонница — Часто

Судорожные припадки — Нечасто

Экстрапирамидные симптомы — Редко

Злокачественный нейролептический синдром — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Синоатриальная блокада, атриовентрикулярная (AV) блокада — Редко

Полиморфная желудочковая тахикардия (включая тахикардию типа «пируэт»), удлинение интервала QT на ЭКГ — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Очень часто

Рвота, желудочно-кишечные расстройства — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, в т.ч. гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, кожный зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Часто

Рабдомиолиз — Редко

Изгиб туловища в сторону большего сокращения мышц (синдром «Пизанской башни») — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Головная боль — Очень часто

Утомляемость, боль — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Незначительное повышение концентрации мышечной креатинфосфокиназы в сыворотке крови — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Несчастный случай, в т.ч. падения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1 000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти [1,2].

Лечение. Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в т.ч. медленное внутривенное введение атропина: начальная доза от 1,0 до 2,0 мг внутривенно, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта. Мониторинг жизненно важных функций. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация) [1,2].

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Ингибиторы изофермента системы цитохрома Р450 3А4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетин) или ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30 %. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4, поэтому оно вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола [1,2].

Индукторы CYP3A4 и CYP2D6

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Степень такого индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью [1,2].

Лекарственные средства с антихолинергической активностью

Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропин, дифенгидрамин). При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и ЧСС [1,2].

Другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, агонисты и антагонисты холинергической системы

Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ), агонистами и/или антагонистами холинергической системы; донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами. Имеются сообщения об удлинении интервала QTc у пациентов, применяющих терапевтические дозы ингибиторов холинэстеразы (донепезила, галантамина, ривастигмина), а также о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» в связи с передозировкой. Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc, или у пациентов с ранее существовавшими нарушениями сердечного ритма либо электролитными нарушениями [1,2].

Миорелаксанты периферического действия

Будучи ингибитором АХЭ, донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии. Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием и другими нейромышечными блокаторами, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония [1,2].

Бета-адреноблокаторы, влияющие на проводящую систему сердца

Донепезил действует как синергист при одновременном применении с β-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца [1,2].

Лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина; одновременное применение донепезила с дигоксином, тиоридазином, рисперидоном, сертралином, циметидином не изменяет метаболизм донепезила. У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа+карбидопа, применение донепезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови и на двигательную активность [1,2].

Общие положения. Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM IV, МКБ-10). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать прием лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться; при отсутствии лечебного эффекта прием препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает; сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась (не до конца изучена) [1,2].

Анестезия. Будучи ингибитором АХЭ, донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии [1,2].

Сердечно-сосудистые нарушения. Донепезил может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла (СССУ), тяжелой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и AV блокады). Имеются сообщения об удлинении интервала QTc у пациентов, применяющих терапевтические дозы ингибиторов холинэстеразы (донепезила, галантамина, ривастигмина), а также о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» в связи с передозировкой; такие препараты следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc, или у пациентов с ранее существовавшими сердечными заболеваниями либо электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия); может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ) [1,2].

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Пациенты с риском развития язвы (язвенная болезнь в анамнезе или терапия НПВП) должны находиться под тщательным наблюдением, так как холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке; в плацебо-контролируемых клинических исследованиях увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с плацебо не отмечено [1,2].

Неврологические нарушения. Будучи холиномиметиком, донепезил может вызывать генерализованные судорожные припадки, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера [1,2].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Сообщалось о редких случаях развития ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами. ЗНС — потенциально опасное для жизни расстройство, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью КФК в сыворотке крови; дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При развитии признаков и симптомов ЗНС или наличии необъяснимой высокой температуры без дополнительных клинических проявлений лечение следует прекратить [1,2].

Нарушение функции легких. Особую осторожность следует соблюдать при назначении препарата пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе [1,2].

Тяжелые нарушения функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют [1,2].

Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией. В трех клинических исследованиях продолжительностью 6 месяцев у пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для сосудистой деменции, частота смертельных случаев во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1,7 %), чем в группе плацебо (1,1 %), однако различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти наступало в результате различных сосудистых нарушений, ожидаемых для популяции пожилых пациентов с сопутствующими поражениями сосудов; по результатам анализа серьезных фатальных и нефатальных сосудистых осложнений различий по частоте между группами не выявлено. В объединенных данных исследований болезни Альцгеймера, а также объединенных данных этих же исследований с данными других исследований деменции, включая сосудистую, показатели смертности в группах плацебо численно превышали показатели в группах донепезила гидрохлорида [1,2].

Препарат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2]. Донепезил оказывает влияние на психофизические способности. Деменция альцгеймеровского типа может влиять на способность управлять автомобилем и на работу с техникой. Кроме этого, препарат может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы). Способность пациента к вождению автомобиля должна оцениваться врачом [1,2].