Доксорубицин (Doxorubicin)

Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Механизм действия. Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина [1,2].

Распределение. После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме крови (период полураспределения около 12 мин, начальный период полувыведения около 5 мин); терминальный период полувыведения составляет 20–48 ч. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезёнке, лёгких. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связь доксорубицина и его главного метаболита доксорубицинола с белками плазмы составляет 74–76 % и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1,1 мкг/мл). Объём распределения — 500–2900 л/м². Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер [1,2].

Биотрансформация. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается образованием свободных радикалов, которые могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. Период полувыведения доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина составляет 0,4–0,6 [1,2].

Элиминация. Клиренс доксорубицина осуществляется в основном путём метаболизма и экскреции с жёлчью. Примерно 40 % дозы выводится с жёлчью в течение 5 дней. Только 5–12 % доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3 % дозы [1,2].

Особые группы.

• У женщин с ожирением (масса тела более 130 % от оптимальной) системный клиренс значительно снижается.
• Клиренс доксорубицина у детей старше 2 лет превышает таковой у взрослых; у детей младше 2 лет приближается к значениям клиренса у взрослых.
• Коррекции дозы с учётом возраста у пожилых не требуется.
• Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин, однако терминальный период полувыведения у мужчин более длительный (54 и 35 ч соответственно).
• У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.
• Влияние функции почек на фармакокинетику не изучалось [1,2].

• Гиперчувствительность к доксорубицину, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
• Беременность и период грудного вскармливания
• Внутривенное введение противопоказано при: стойкой миелосупрессии (количество лейкоцитов < 2000 клеток/мм³, количество тромбоцитов < 50 000 клеток/мм³), тяжёлых нарушениях функции печени, тяжёлой сердечной недостаточности и тяжёлых аритмиях, недавно перенесённом инфаркте миокарда, предшествующей терапии доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах
• Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии

• Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах)
• Пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию
• Дети
• Пожилые пациенты
• Пациенты с ожирением
• Подагра; уратный нефролитиаз (в т. ч. в анамнезе)
• Пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами)
• Угнетение костномозгового кроветворения
• Применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией
• Пациенты с нарушением функции печени
• Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина)
• Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы

Беременность. Применение доксорубицина при беременности противопоказано. Доксорубицин может вызвать генотоксичность. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности во время лечения и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и по меньшей мере в течение 6 месяцев и 10 дней после получения последней дозы препарата. Мужчины, имеющие партнёрш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев и 10 дней после получения последней дозы препарата [2].

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. Доксорубицин выделяется в грудное молоко. В период терапии доксорубицином грудное вскармливание следует прекратить; в связи с возможностью развития серьёзных нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения и по меньшей мере в течение 10 дней после получения последней дозы препарата [1,2].

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы. У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения. И мужчинам, и женщинам перед началом лечения следует проконсультироваться относительно сохранения фертильности [1,2].

Препарат следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов. Применяется внутривенно, внутриартериально, внутрипузырно.

Внутривенное введение: в качестве монотерапии рекомендуемая доза на цикл для взрослых составляет 60–90 мг/м². Общую дозу на цикл (каждые 3–4 недели) можно вводить одномоментно или разделив на несколько введений: в течение 3 дней подряд либо в первый и восьмой дни цикла. Также применяется еженедельный режим введения в дозе 10–20 мг/м². При комбинации с другими противоопухолевыми препаратами со сходной токсичностью рекомендуемая доза на цикл составляет 30–60 мг/м². Препарат рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии во время инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы; продолжительность инфузии — от 3 до 10 минут. Суммарная доза не должна превышать 550 мг/м² [1,2].

Внутриартериальное введение: пациентам с гепатоцеллюлярным раком и метастазами в печени препарат можно вводить внутриартериально в главную печёночную артерию в дозе 30–150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы применяют только при одновременном экстракорпоральном выведении препарата. Введение должны осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой [1,2].

Введение в мочевой пузырь: для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и профилактики рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендуемая доза — 30–50 мг на инстилляцию с интервалами от 1 недели до 1 месяца; рекомендуемая концентрация — 1 мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида (для лиофилизата — 30–50 мг в 25–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Инстилляцию проводят через катетер; препарат должен оставаться в мочевом пузыре 1–2 ч [1,2].

Особые группы пациентов: при концентрации билирубина в сыворотке 1,2–3 мг/дл дозу снижают на 50 %, при концентрации более 3 мг/дл — на 75 %. Пожилым пациентам, пациентам после интенсивной химиотерапии, с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга и детям рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжёлой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, мукозит, энтерит, диарея) и вызвать острое поражение сердца (снижение артериального давления, учащённое сердцебиение, нарушение сердечного ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность) [1,2].

Лечение. Антидот к доксорубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен [1].

Ингибиторы CYP3A4, CYP2D6 и/или P-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина [1,2]. Рекомендация: при необходимости совместного применения учитывать риск усиления токсичности доксорубицина; рассмотреть коррекцию дозы и тщательный мониторинг состояния пациента.

Индукторы CYP3A4 и P-гликопротеина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина [1,2]. Рекомендация: контролировать клиническую эффективность терапии; при снижении эффекта рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Циклоспорин. Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих препаратов вследствие снижения клиренса неизменённого препарата и снижения метаболизма доксорубицинола. Возможна более тяжёлая и длительная гематологическая токсичность; имеются сообщения о развитии комы и судорог [1,2]. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — строгий мониторинг гематологических и неврологических показателей.

Другие цитотоксические средства. При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и желудочно-кишечного тракта [1,2]. Рекомендация: контролировать показатели крови и состояние ЖКТ; корректировать дозы в составе схем полихимиотерапии.

Кардиотоксические препараты. При применении в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца [1,2].

Циклофосфамид и меркаптопурин. Описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиления гепатотоксичности меркаптопурина [1,2]. Рекомендация: контролировать состояние мочевыводящих путей и функцию печени.

Лучевая терапия. Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень [1,2]. Рекомендация: учитывать аддитивную токсичность при сочетании с лучевой терапией; усилить мониторинг соответствующих органов.

Паклитаксел. Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов. Этот эффект минимален, когда доксорубицин применяют до паклитаксела [1,2]. Рекомендация: соблюдать последовательность введения — доксорубицин до паклитаксела.

Сорафениб. При одновременном применении доксорубицина и сорафениба (400 мг два раза в сутки) отмечали как увеличение AUC (21–47 %), так и отсутствие изменения данного показателя; клиническое значение неизвестно [1,2].

Противоподагрические лекарственные средства. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином [1,2].

Прогестерон. Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению [1,2].

Гепарин и фторурацил (фармацевтическая несовместимость). Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок) и с фторурацилом (возможно выпадение осадка). При необходимости одновременного применения этих препаратов рекомендуется промыть катетер между введениями. Не следует допускать контакта со щелочными растворами (гидролиз доксорубицина) [1,2].

Живые вакцины. У пациентов с ослабленным на фоне цитотоксической терапии иммунитетом применение живых или ослабленных вакцин может привести к серьёзным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин; ответ на убитые или инактивированные вакцины может быть ослаблен [1,2].

Кардиотоксичность. До начала и во время терапии необходимо контролировать функцию сердца. Следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка (радиоизотопная ангиография MUGA, эхокардиография) и немедленно прекратить лечение при первых признаках нарушения функции сердца. Риск хронической сердечной недостаточности (около 1–2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м²) резко возрастает при достижении суммарной дозы 450–550 мг/м²; максимальная кумулятивная доза не должна превышать 550 мг/м². Кардиотоксичность может развиться и при более низких дозах. Не следует применять антрациклины одновременно с другими кардиотоксическими препаратами (в т. ч. трастузумабом) до исследования функции сердца; рекомендуется избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены трастузумаба [1,2].

Миелосупрессия. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой следует проводить до и во время каждого цикла. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или нейтропения — основное проявление гематологической токсичности, достигают максимума через 10–14 дней, возвращаются к норме к 21-му дню. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии [1,2].

Вторичный лейкоз. У пациентов, получавших антрациклины, описаны случаи вторичного лейкоза (с прелейкемической фазой или без неё), чаще при комбинации с ДНК-повреждающими средствами и лучевой терапией; латентный период 1–3 года [1,2].

Мукозит/стоматит. Обычно развивается вскоре после введения, в тяжёлых случаях может привести к изъязвлению слизистой полости рта; купируется к третьей неделе [1,2].

Нарушение функции печени. Необходимо контролировать показатели функции печени (общий билирубин). При повышенной концентрации билирубина возможно замедление клиренса и усиление общей токсичности [1,2].

Синдром лизиса опухоли. Возможна гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток; рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в крови; гидратация, ощелачивание и профилактика аллопуринолом снижают риск [1,2].

Экстравазация. При первых признаках экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить [1,2].

При применении доксорубицина могут развиться тошнота, рвота, сонливость и другие симптомы, влияющие на общее состояние. В связи с этим при появлении указанных побочных эффектов от управления транспортными средствами и механизмами, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения рекомендуется воздержаться [1,2].