Добутамин (Dobutamine)

Механизм действия

Добутамин является кардиотоническим препаратом негликозидной природы, селективным бета₁-адреномиметиком. Представляет собой рацемат — синтетический симпатомиметический амин, родственный по структуре изопротеренолу и допамину.

Механизм действия основан на преимущественной стимуляции бета₁-адренорецепторов миокарда, что обусловливает положительный инотропный эффект. Препарат умеренно увеличивает ЧСС, повышает ударный и минутный объём сердца, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения. Системное артериальное давление при этом существенно не изменяется. Добутамин вызывает уменьшение давления наполнения желудочков сердца. Увеличивает коронарный кровоток и способствует улучшению снабжения миокарда кислородом.

Увеличение сердечного выброса может вызвать повышение перфузии почек и увеличение экскреции ионов натрия и воды.

Особенности у детей

У детей увеличение ударного объёма под влиянием добутамина сопровождается менее выраженным снижением ОПСС и давления наполнения желудочков; при этом отмечается более выраженное увеличение ЧСС и повышение АД. Давление в лёгочной артерии может не снижаться у детей, как это происходит у взрослых, или может даже увеличиваться, особенно у младенцев до 1 года. Сердечно-сосудистая система новорождённых менее чувствительна к добутамину.

Начало и длительность действия

Начало действия — через 1–2 мин; при невысокой скорости инфузии — до 10 мин. Длительность действия — менее 5 мин.

Толерантность

При длительных непрерывных инфузиях в течение 72 ч и более возможно развитие частичной толерантности к добутамину; для сохранения первоначального эффекта могут потребоваться более высокие дозы.

Стресс-эхокардиография

Диагностическое исследование ишемии: вследствие положительного инотропного и хронотропного действия при нагрузке добутамином возрастает потребность в кислороде для миокарда. В случае коронарного стеноза незначительное увеличение коронарного кровотока приводит к ограниченной регионарной перфузии, выявляемой на эхокардиограмме как новые нарушения движения стенки миокарда.

Диагностические исследования жизнеспособности: жизнеспособный, но гипо- или акинетический миокард в покое имеет функциональный резерв для сжатия. Этот резерв стимулируется преимущественно положительным инотропным действием при более низких концентрациях добутамина (5–20 мкг/кг/мин), что проявляется улучшением систолического сжатия и увеличением движения стенки на поражённом сегменте.

Распределение

При непрерывной инфузии равновесная концентрация (Css) в плазме крови достигается через 10–12 мин. Величина Css линейно увеличивается с увеличением скорости инфузии. Объём распределения — около 0,2 л/кг.

Биотрансформация

Добутамин метаболизируется преимущественно в тканях и печени. Основными путями метаболизма являются метилирование и конъюгация. Метаболизируется в печени с участием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит — 3-О-метил-добутамин.

Метаболизм происходит при участии КОМТ, а не цитохромов P450. Данных о метаболизме добутамина через основные изоферменты CYP450 в источнике не представлено.

Выведение

Период полувыведения — 2–3 мин. Клиренс плазмы не зависит от минутного объёма сердца и составляет 2,4 л/мин/м². Выводится преимущественно почками и через кишечник с желчью. Более 2/3 от введённой дозы выводится почками в виде глюкуронидов и 3-О-метил-добутамина.

Особые группы пациентов (дети)

У большинства детей наблюдается логарифмически линейная зависимость между плазменной концентрацией добутамина и гемодинамическим ответом. Клиренс добутамина соответствует кинетике первого порядка в диапазоне доз от 0,5 до 20 мкг/кг/мин. При применении препарата с одной и той же скоростью равновесная плазменная концентрация может широко варьировать, отличаясь двукратно, что требует индивидуальной оценки гемодинамических эффектов и титрования скорости введения.

– Гиперчувствительность к добутамину и/или к любому из вспомогательных веществ.

– Наличие механического препятствия наполнению и/или оттоку из желудочков сердца (тампонада сердца, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженный стеноз аорты).

– Гиповолемия.

– Одновременный приём ингибиторов МАО.

– Феохромоцитома.

– Желудочковые аритмии, в том числе фибрилляция желудочков.

Дополнительные противопоказания при проведении пробы «стресс-эхокардиография»:

– Острый инфаркт миокарда (в течение предыдущих 30 дней).

– Нестабильная стенокардия.

– Стеноз ствола левой коронарной артерии.

– Гемодинамически значимое сужение выходного отдела левого желудочка.

– Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

– Гемодинамически значимое поражение клапанов сердца.

– Тяжёлая сердечная недостаточность (ФК III или IV по NYHA).

– Предрасположенность или наличие в анамнезе клинически значимых или хронических аритмий (особенно желудочковой тахикардии, выраженных нарушений атриовентрикулярной проводимости, включая блокаду ножек пучка Гиса).

– Острый перикардит, миокардит и эндокардит.

– Расслоение аорты.

– Аневризма аорты.

– Недостаточный контроль артериальной гипертензии.

– Нарушение наполняемости желудочков (констриктивный перикардит, тампонада перикарда).

– Приём ингибиторов МАО.

– Гиповолемия.

– При необходимости дополнительного введения атропина — противопоказания к применению атропина.

– Инфаркт миокарда (высокие дозы могут увеличивать ЧСС и сократимость миокарда и, повышая потребность в кислороде, усиливать ишемию).

– Метаболический ацидоз.

– Сахарный диабет (у пациентов с сахарным диабетом добутамин может вызвать более высокую потребность в инсулине; необходим контроль концентрации глюкозы в крови в начале лечения, при изменении скорости инфузии и при прекращении введения).

– Бронхиальная астма (повышенный риск тяжёлых реакций гиперчувствительности на натрия метабисульфит в составе препарата).

– Гиперкапния.

– Гипоксия.

– Тахиаритмия.

– Фибрилляция предсердий (добутамин облегчает атриовентрикулярное проведение, у пациентов с трепетанием или фибрилляцией предсердий может увеличиваться частота сокращений желудочков; необходим мониторинг перед началом и во время инфузии).

– Лёгочная гипертензия.

– Окклюзионные заболевания сосудов (артериальная тромбоэмболия, атеросклероз, облитерирующий тромбангиит, холодовая травма, диабетический эндартериит, болезнь Рейно).

– Закрытоугольная глаукома.

– Беременность.

– Возраст до 18 лет.

– Предшествующая антиангинальная терапия при проведении стресс-эхокардиографии (реакция на нагрузку может быть менее выражена или отсутствовать; может потребоваться приостановка антиангинальной терапии за 12 часов до исследования).

Беременность

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Беременность указана как состояние, при котором следует соблюдать осторожность при применении добутамина.

Лактация

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии добутамина на фертильность в источнике не представлены.

Общее правило

Только для внутривенных инфузий. Препарат необходимо предварительно развести в 5% растворе декстрозы (глюкозы) или 0,9% растворе натрия хлорида. Ввиду короткого периода полувыведения препарат необходимо вводить путём непрерывной внутривенной инфузии. Скорость инфузии устанавливают индивидуально с учётом реакции пациента и динамики гемодинамических показателей.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 12,5 мг/мл (взрослые)

Инотропная поддержка. Обычная доза составляет от 2,5 до 10 мкг/кг/мин. Дозу следует корректировать в зависимости от ЧСС, АД, сердечного выброса и диуреза. Рекомендуется начинать инфузию со скоростью 2,5 мкг/кг/мин и увеличивать дозу с интервалом в 10–30 минут до достижения желаемого гемодинамического ответа или до появления НР, ограничивающих дальнейшее увеличение дозы. Иногда ответ на лечение достигается при введении в низких дозах (до 0,5 мкг/кг/мин). В редких случаях может потребоваться увеличение дозы до 40 мкг/кг/мин. При длительной непрерывной инфузии (48–72 ч) возможно развитие толерантности и снижение гемодинамического ответа.

Режим дозирования при использовании инфузионных шприцевых насосов (2 ампулы = 250 мг добутамина в 50 мл; концентрация 5 мг/мл):

Режим дозирования при использовании волюметрических инфузионных насосов (2 ампулы = 250 мг добутамина в 500 мл; концентрация 0,5 мг/мл):

При удвоенной концентрации действующего вещества (500 мг в 500 мл или 250 мг в 250 мл) скорость введения должна быть уменьшена вдвое.

Длительность применения

Продолжительность инфузионного лечения определяется врачом в зависимости от клинической потребности и должна быть как можно более короткой. Перед прекращением введения необходимо постепенно уменьшать дозу.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 12,5 мг/мл (дети от новорождённых до 18 лет)

Начальная доза — 5 мкг/кг/мин с последующей коррекцией в зависимости от клинического ответа в диапазоне от 2 до 20 мкг/кг/мин. Иногда ответ на лечение достигается при введении в низких дозах (0,5–1 мкг/кг/мин). Минимальная эффективная дозировка у детей выше, чем у взрослых. При введении в дозах 7,5 мкг/кг/мин и выше наблюдается большинство нежелательных реакций (в частности, тахикардия). Максимально переносимая доза у детей ниже, чем у взрослых. Необходима индивидуальная постепенная коррекция дозы.

Стресс-эхокардиография с добутамином

Нагрузка проводится в виде постепенного усиления инфузии. При наиболее часто используемой схеме начальная доза составляет 5 мкг/кг/мин, затем каждые 3 минуты доза увеличивается до 10, 20, 30 и 40 мкг/кг/мин до достижения одного из критериев прекращения пробы.

Схема дозирования (стресс-эхо):

Если через 3 минуты при максимальной дозе 40 мкг/кг/мин критерии прекращения пробы не достигнуты, дополнительно вводят атропин в/в 0,25 мг 4 раза с интервалом в 1 мин (до общей дозы 1,0 мг). Альтернативные схемы допускают максимальную дозу добутамина до 50 мкг/кг/мин и максимальную дозу атропина до 2 мг.

Критерии прекращения пробы: достижение максимальной ЧСС [(220 − возраст) × 0,85]; снижение систолического АД более чем на 20 мм рт. ст.; повышение АД выше 220/120 мм рт. ст.; нарастающая симптоматика (стенокардия, одышка, головокружение, атаксия); нарастающая аритмия; нарастающие нарушения проводимости; появление нарушений локальной сократимости более чем в 1 сегменте; увеличение конечно-систолического объёма; ишемическая депрессия сегмента ST более 0,2 мВ или элевация ST более 0,1 мВ; развитие НР; достижение максимальной дозы препаратов.

Исследование должно проводиться врачом с опытом снятия ЭКГ при физической нагрузке и интенсивной терапии. Необходим постоянный эхокардиографический контроль вместе с ЭКГ и мониторингом АД. Должно быть оборудование для оказания неотложной помощи (дефибриллятор, бета-адреноблокаторы в/в, нитраты, реанимационный персонал).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Потеря аппетита, тошнота, рвота, тремор, тревога, учащённое сердцебиение, нехватка воздуха и боли в груди. Положительные ино- и хронотропные эффекты добутамина могут вызывать гипертензию, тахиаритмию и фибрилляцию желудочков.

Лечение

Прекращение внутривенного введения; при необходимости — интубация трахеи для обеспечения вентиляции лёгких и оксигенации крови. При чрезмерном повышении АД — внутривенное введение альфа-адреноблокаторов короткого действия; при желудочковой тахиаритмии — пропранолола или лидокаина. Контроль жизненно важных показателей, газов крови, показателей водно-электролитного баланса.

При случайном приёме внутрь — активированный уголь (эффективнее промывания желудка и индукции рвоты). Гемо- и перитонеальный диализ, форсированный диурез, гемосорбция с использованием активированного угля — неэффективны.

Допамин (C01CA04)

Добутамин в сочетании с допамином повышает АД, увеличивает почечный кровоток, выведение ионов натрия и диурез, предотвращает повышение давления наполнения желудочков, снижает риск перегрузки малого круга кровообращения и отёка лёгких. Рекомендация: рациональное сочетание; мониторинг гемодинамики.

Диуретики и гипотензивные средства, включая алкалоиды раувольфии (C03, C02)

Добутамин снижает гипотензивный эффект диуретиков и гипотензивных средств, включая алкалоиды раувольфии. Рекомендация: контроль АД и гемодинамических показателей.

Теофиллин (R03DA04)

Одновременное применение теофиллина с добутамином может привести к увеличению ЧСС. Рекомендация: мониторинг ЧСС; при необходимости коррекция доз.

Периферические сосудосуживающие средства, включая норэпинефрин (норадреналин) (C01CA03)

Одновременное применение повышает системное АД в большей степени, чем каждый из препаратов по отдельности. Рекомендация: тщательный мониторинг АД; возможно снижение доз одного или обоих препаратов.

Энтакапон (N04BX02)

Эффекты добутамина могут усиливаться при одновременном применении с энтакапоном. Рекомендация: мониторинг гемодинамики; при необходимости снижение дозы добутамина.

Нитраты (C01D)

Нитраты способствуют увеличению минутного объёма крови, снижению ОПСС и давления наполнения желудочков; возможно ослабление антиангинального и прессорного эффектов, снижение АД. Рекомендация: контроль АД и сердечного выброса; возможно рациональное сочетание при хронической СН в стадии декомпенсации.

Альфа-адреноблокаторы и препараты с альфа-адреноблокирующей активностью (C02CA)

Снижают прессорный эффект добутамина. Рекомендация: контроль АД.

Бета-адреноблокаторы (C07)

В малых дозах способствуют сужению артерий; в высоких дозах проявляют антагонизм, снижают положительный инотропный эффект добутамина, может наблюдаться увеличение ОПСС. При стресс-эхокардиографии применение бета-адреноблокаторов снижает ишемическую реакцию; рекомендуется приостановить их приём за 12 часов до пробы. Рекомендация: мониторинг гемодинамики; при стресс-эхо — возможная отмена за 12 ч.

Ингибиторы АПФ (C09A)

Приём с ингибиторами АПФ может приводить к появлению болей в сердце и аритмий. Рекомендация: мониторинг ЭКГ; осторожность при совместном применении.

Ингибиторы МАО (СФГ 18; фуразолидон, прокарбазин, селегилин)

Одновременное применение с ингибиторами МАО приводит к угрожающим жизни состояниям: гипертонический криз, геморрагический инсульт, аритмии. Совместное применение противопоказано. Рекомендация: противопоказано.

Ингаляционные анестетики — производные углеводородов (СФГ 14; хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран)

Увеличивают риск возникновения тяжёлых предсердных или желудочковых аритмий, повышая чувствительность миокарда к симпатомиметикам. Рекомендация: применение антиаритмических препаратов I и III класса при стресс-эхо противопоказано; при необходимости — бета-адреноблокаторы короткого действия в/в или нитроглицерин сублингвально.

Трициклические антидепрессанты (СФГ 73); мапротилин; доксапрам; гуанадрел; гуанетидин

Усиливают прессорный эффект и риск развития кардиотоксических нежелательных реакций. Рекомендация: мониторинг ЭКГ и АД; по возможности избегать совместного применения.

Сердечные гликозиды (C01A)

Взаимно усиливают инотропный эффект и риск возникновения аритмии. Рекомендация: осторожность; мониторинг ЭКГ и концентрации гликозидов в плазме.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин (G02AB); окситоцин (H01BB02)

Увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжёлой артериальной гипертензии вплоть до внутричерепного кровоизлияния. Окситоцин при одновременном применении с добутамином также может вызвать артериальную гипертензию вследствие усиления вазопрессорного действия. Рекомендация: избегать совместного применения.

Леводопа (N04BA01)

Увеличивает риск возникновения аритмий. Рекомендация: снижение дозы симпатомиметика; мониторинг ЭКГ.

Тиреоидные гормоны (H03A)

Взаимно усиливают эффект и связанный с ним риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе). Рекомендация: осторожность; мониторинг ЭКГ.

Запрет внутриартериального введения. Внутриартериальное введение препарата категорически запрещено.

Гемодинамический мониторинг. Обязателен постоянный контроль АД, давления заполнения желудочков, ЦВД, давления заклинивания лёгочной артерии, ЧСС, ЭКГ, ударного объёма крови, температуры тела и диуреза, уровня ионов калия в сыворотке крови, скорости введения.

Окраска растворов. Растворы, содержащие добутамин, могут давать розовую окраску, интенсивность которой со временем возрастает вследствие окисления; существенной потери активности и возрастания токсичности не происходит. После вскрытия ампулы некоторое время ощущается запах серы — это не влияет на качество препарата.

Гиповолемия. В случаях, когда среднее АД составляет менее 70 мм рт. ст., а конечно-диастолическое давление левого желудочка не повышено, может присутствовать гиповолемия, которая должна быть скорректирована до введения препарата. Добутамин не рекомендуется в качестве вспомогательной терапии при гиповолемическом шоке.

Снижение АД. Описаны единичные случаи стремительного снижения АД при применении добутамина. Уменьшение дозы или прекращение инфузии обычно приводит к быстрому возвращению АД до исходного уровня; в редких случаях может потребоваться дополнительное вмешательство.

Аритмии. Применение добутамина может спровоцировать или усугубить эктопическую активность желудочков, в редких случаях — привести к развитию желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Поскольку добутамин облегчает атриовентрикулярное проведение, у пациентов с трепетанием или фибрилляцией предсердий может увеличиваться частота сокращений желудочков.

Острый инфаркт миокарда. Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с острым ИМ, так как значительное увеличение ЧСС или повышение АД может усугублять ишемию миокарда, вызвать стенокардию и подъём сегмента ST на ЭКГ.

Механическая обструкция. Добутамин не улучшает гемодинамику у большинства пациентов с механической обструкцией, затрудняющей наполнение и/или отток крови из желудочков. Инотропное действие может быть неадекватным при заметно сниженной растяжимости желудочков (тампонада сердца, стеноз аортального клапана, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз).

Толерантность. При непрерывной инфузии продолжительностью 72 ч и более возможно развитие толерантности; могут понадобиться более высокие дозы для сохранения первоначального эффекта.

Сопутствующая терапия при хронической СН. В некоторых случаях при хронической СН в стадии декомпенсации наряду с добутамином показано назначение периферических вазодилататоров (натрия нитропруссид, нитроглицерин). Если АД остаётся низким или продолжает снижаться во время введения добутамина, несмотря на адекватную величину конечно-диастолического давления и минутного объёма крови, следует рассмотреть возможность применения допамина или норэпинефрина.

Разрыв сердца. Разрыв сердца является потенциальным осложнением ИМ. Имеются единичные сообщения об остром разрыве сердца со смертельным исходом во время стресс-эхокардиографии с добутамином. У пациентов с высоким риском разрыва сердца перед тестированием следует тщательно оценить риск проведения процедуры.

Натрия метабисульфит. Препарат содержит натрия метабисульфит, который может изредка вызывать тяжёлые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм. Гиперчувствительность к сульфитам чаще отмечается у пациентов с бронхиальной астмой.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну ампулу, то есть по сути не содержит натрия.

Несовместимость. Нельзя смешивать раствор добутамина со щелочными растворами (5% раствора натрия гидрокарбоната, алтеплазой), растворами, содержащими натрия бисульфит и этанол, с ацикловиром, аминофиллином, бретилиумом, кальция хлоридом, кальция глюконатом, цефамандола формиатом, цефалотин натрием, цефазолин натрием, диазепамом, дигоксином, этакриновой кислотой (натриевая соль), фуросемидом, гепарином натрия, гидрокортизоном, инсулином, хлоридом калия, магния сульфатом, пенициллином, фенитоином, стрептокиназой, верапамилом.

Педиатрическая популяция. Некоторые гемодинамические эффекты добутамина у детей могут количественно и качественно отличаться от эффектов у взрослых. Необходим тщательный контроль гемодинамики с учётом фармакодинамических особенностей у детей (более выраженные тахикардия и подъём АД, меньшее снижение давления в лёгочных капиллярах).

Не применимо с учётом показаний к применению (острые состояния) и короткого периода полувыведения препарата. Добутамин применяется исключительно в условиях стационара.