Алоглиптин (Alogliptin)

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9.

ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на приём пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %. Одновременный приём с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приёма пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приёма до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением средней максимальной концентрации (среднее Tcmax) в интервале от 1 до 2 часов с момента приёма. Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приёма. AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приёме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17 %).

Распределение. После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объём распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет приблизительно 20–30 %.

Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму; от 60 до 70 % алоглиптина выводится в неизменённом виде почками. После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (< 1 % исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (< 6 % исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4. Алоглиптин не ингибирует почечные транспортёры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортёры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа. Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> 99 %) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер.

Выведение. После перорального приёма ¹⁴С-меченного алоглиптина 76 % общей радиоактивности было выведено почками и 13 % — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счёт активной почечной экскреции. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (T½) составляет приблизительно 21 ч.

Особые группы пациентов. Возраст (65–81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина.

Почечная недостаточность: AUC алоглиптина у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (КК 50–80 мл/мин) увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой, что находилось в пределах допустимого отклонения и не требует коррекции дозы. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин) AUC увеличивалась приблизительно в два раза; у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и с терминальной стадией ХПН — приблизительно в четыре раза. Около 7 % дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Печёночная недостаточность: у пациентов со средней степенью тяжести печёночной недостаточности AUC и Cmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 % и 8 % соответственно — клинически незначимо.

Дети: фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.

– Гиперчувствительность к алоглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

– Серьёзные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отёк.

– Сахарный диабет 1 типа.

– Диабетический кетоацидоз.

– Хроническая сердечная недостаточность функционального класса III–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

– Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — в связи с отсутствием клинических данных о применении.

– Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), включая терминальную стадию хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа.

– Детский возраст от 0 до 18 лет — в связи с отсутствием клинических данных.

– Период беременности.

– Период грудного вскармливания.

– Острый панкреатит в анамнезе.

– Почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) — требуется коррекция дозы.

– Комбинация с производными сульфонилмочевины — риск гипогликемии; рекомендуется снижение дозы производного сульфонилмочевины.

– Комбинация с инсулином — риск гипогликемии; рекомендуется снижение дозы инсулина.

– Трёхкомпонентная комбинация алоглиптина с метформином и тиазолидиндионом — риск гипогликемии.

– Нарушение функции печени (лёгкой и средней степени тяжести, от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный мониторинг функции печени.

– Пожилой возраст (старше 65 лет) — следует особенно тщательно подбирать дозу в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек.

Беременность. Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение алоглиптина во время беременности противопоказано.

Лактация. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования репродуктивной токсичности на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Данные о влиянии на фертильность у человека в источниках не представлены.

Таблетки 25 мг и 12,5 мг (взрослые старше 18 лет)

Рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трёхкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой. Препарат может приниматься независимо от приёма пищи.

В случае если пациент пропустил приём препарата, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим приём двойной дозы в один и тот же день.

Особые режимы

Комбинация с производными сульфонилмочевины или инсулином: при назначении в дополнение к производным сульфонилмочевины или инсулину дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

Комбинация с метформином или тиазолидиндионом: дозу последних препаратов следует оставить без изменения. При трёхкомпонентной комбинации с метформином и тиазолидиндионом — риск гипогликемии; в случае её развития возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.

Неизученные комбинации: эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортёров глюкозы 2 (иНГЛТ-2), аналогами глюкагоноподобного пептида (аГПП-1) и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы.

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлда-Пью). Препарат не должен применяться у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов).

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой почечной недостаточностью (КК > 50 до ≤ 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) доза составляет 12,5 мг один раз в сутки.

Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и у пациентов с терминальной стадией ХПН, нуждающихся в гемодиализе (КК < 30 мл/мин). Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения и периодически в процессе лечения.

Дети (от 0 до 18 лет)

Применение противопоказано в связи с отсутствием клинических данных.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней (в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг). Какие-либо серьёзные нежелательные явления при приёме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется: в клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Производные сульфонилмочевины (A10BB)

При совместном применении алоглиптина с производными сульфонилмочевины (например, глибенкламид) значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Механизм гипогликемического риска — фармакодинамический: аддитивный гипогликемический эффект. Рекомендация: при комбинировании с производными сульфонилмочевины рекомендуется снижение дозы последних для снижения риска развития гипогликемии.

Инсулин

При совместном применении с инсулином значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Механизм гипогликемического риска — фармакодинамический: аддитивный гипогликемический эффект. Рекомендация: при комбинировании с инсулином рекомендуется снижение дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Метформин (A10BA02)

Приём алоглиптина в комбинации с метформином не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Рекомендация: коррекция дозы метформина при добавлении алоглиптина не требуется. При трёхкомпонентной комбинации (алоглиптин + метформин + тиазолидиндион) следует соблюдать осторожность в связи с риском гипогликемии.

Тиазолидиндионы — пиоглитазон (A10BG03)

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении с пиоглитазоном не выявлено; алоглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику пиоглитазона. Рекомендация: коррекция дозы пиоглитазона не требуется. При тройной комбинации с метформином следует снизить дозу пиоглитазона или метформина в случае развития гипогликемии.

Ингибиторы CYP2C8/2C9 — гемфиброзил (C10AB05), флуконазол (J02AC01)

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9) и флуконазол (ингибитор CYP2C9) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику алоглиптина, что соответствует незначительной роли CYP2C9 в метаболизме алоглиптина. Рекомендация: коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Ингибиторы CYP3A4 — кетоконазол (J02AB02)

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику алоглиптина, что соответствует незначительной роли CYP3A4 в его метаболизме. Рекомендация: коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Ингибиторы P-гликопротеина — циклоспорин (L04AD01)

Циклоспорин (ингибитор P-гликопротеина) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику алоглиптина. Рекомендация: коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Ингибиторы α-глюкозидазы (A10BF)

Приём алоглиптина совместно с ингибитором α-глюкозидазы не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Рекомендация: коррекция доз не требуется.

Дигоксин (C01AA05)

Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Циметидин (A02BA01)

Циметидин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Аторвастатин (C10AA05)

Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Варфарин (B01AA03)

Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев при одновременном приёме с варфарином. Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику (R)- и (S)-варфарина. Рекомендация: коррекция дозы варфарина не требуется.

Пероральные контрацептивы (G03A)

Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику норэтиндрона и этинилэстрадиола. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Применение с другими гипогликемическими препаратами. С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Почечная недостаточность. Поскольку пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется коррекция дозы, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения. Опыт применения алоглиптина у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа. Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщённом анализе 13 клинических исследований частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет для алоглиптина 25 мг/сут, алоглиптина 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, получавших алоглиптин или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита приём алоглиптина прекращают; при подтверждении — не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приёма алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Нарушение функции печени. Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печёночную недостаточность при приёме алоглиптина; их связь с препаратом не установлена. Пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Буллёзный пемфигоид. В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о буллёзном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая алоглиптин. При подозрении на буллёзный пемфигоид применение препарата должно быть прекращено.

Неизученные комбинации. Эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортёров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида, а также в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производными сульфонилмочевины, инсулином или комбинированной терапией с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.