Дисульфирам (Disulfiram)

Дисульфирам ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназу, участвующий в метаболизме этанола, что приводит к увеличению концентрации ацетальдегида, являющегося метаболитом этанола, в 5–10 раз. Ацетальдегид вызывает ряд неприятных ощущений: «приливы» крови к коже лица, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение артериального давления. В результате происходит выработка условно-рефлекторной реакции отвращения к вкусу и запаху спиртных напитков. Сила реакций, вызванных препаратом, пропорциональна принятой дозе. Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после перорального приема внутрь и может продолжаться в течение 10–14 дней после прекращения лечения. Чем длительнее курс терапии, тем более выражены эффекты препарата. Таким образом, ключевой фармакодинамический эффект дисульфирама — не самостоятельное психотропное или иное системное действие, а сенсибилизация организма к этанолу: при совместном приёме с алкоголем развивается характерная дисульфирам-этаноловая реакция, подробно описанная в разд. 23 «Взаимодействие с алкоголем».

Всасывание. Дисульфирам легко всасывается в ЖКТ. Абсорбция после перорального приема – 70–90 %.

Распределение. Высокая растворимость дисульфирама в липидах способствует его широкому распространению в жировой ткани по всему телу, а его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) увеличивает его распространение в центральной нервной системе (ЦНС).

Биотрансформация. После всасывания из ЖКТ дисульфирам быстро восстанавливается до диэтилдитиокарбамата (ДДТК) системой глутатионредуктазы в эритроцитах; восстановление может также происходить в печени. ДДТК превращается в диэтилдитиокарбаминовую кислоту (ДДК), которая метаболизируется в печени до глюкуронида и метилового эфира, а также до диэтиламина, дисульфида углерода и сульфатных ионов.

Элиминация. Дисульфирам выводится в виде ДДТК почками с мочой (около 40 %) и его конъюгатов, диэтиламина и дисульфида углерода. До 20 % метаболитов может выводиться без изменений через ЖКТ с калом; дисульфид углерода, пропорция которого варьирует от 4 до 53 %, также выделяется с дыханием. Минимальное содержание дисульфирама в крови – около 20 нг/мл.

• Вспомогательная терапия хронического алкоголизма у пациентов, проходящих лечение по поводу алкогольной зависимости, которые намерены находиться в состоянии воздержания от алкоголя с целью достижения наилучшего эффекта психотерапии. Дисульфирам не излечивает алкоголизм. При использовании в качестве монотерапии, без соответствующей мотивации и поддерживающего лечения не оказывает значимого влияния на алкогольное поведение у лиц с хроническим алкоголизмом (Таблетки)

• Гиперчувствительность к дисульфираму
• Тиреотоксикоз
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. резко выраженный кардиосклероз, атеросклероз мозговых сосудов, тяжелое поражение миокарда, пред- и постинфарктные состояния, аневризма аорты, окклюзия коронарных сосудов, артериальная гипертензия II–III стадии и другие заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации)
• Хроническая обструктивная болезнь легких, туберкулез легких с кровохарканьем, выраженная эмфизема легких
• Бронхиальная астма
• Эрозивные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), кровотечение из желудочно-кишечного тракта
• Болезни почек
• Печеночная недостаточность
• Сахарный диабет
• Эпилепсия
• Инфекционные заболевания центральной нервной системы, полинейропатия, неврит слухового и глазного нервов
• Глаукома
• Злокачественные опухоли
• Беременность и период лактации
• Детский возраст до 18 лет
• Одновременный (или в недавнем прошлом) прием метронидазола, паральдегида, этанола или этанолсодержащих лекарственных средств и продуктов

• Пациенты в возрасте старше 60 лет
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии ремиссии)
• Эндартериит
• Остаточные явления нарушения мозгового кровообращения
• Психозы на фоне приема дисульфирама в анамнезе

Беременность. Препарат противопоказан при беременности.

Лактация. Препарат противопоказан в период лактации.

Данные о влиянии дисульфирама на фертильность в источниках не представлены.

Таблетки 150 мг и 250 мг (взрослые):

Внутрь. Препарат принимают утром натощак, перед завтраком. Обычно дисульфирам принимают в утренние часы, однако в случае появления седативного эффекта, препарат назначают на ночь. Перед началом лечения длительность воздержания от приема алкоголя должна составлять не менее 12 часов.

В течение 1–2 первых недель лечения разовая доза дисульфирама должна составлять не более 500 мг/сутки. Чтобы минимизировать или устранить седативный эффект, доза может быть скорректирована в сторону понижения.

Поддерживающая терапия: средняя поддерживающая доза составляет 250 мг/сутки (диапазон от 125 мг до 500 мг). Максимальная суточная доза 500 мг.

Продолжительность терапии: ежедневный прием дисульфирама должен продолжаться до полного выздоровления пациента, когда он может осуществлять самоконтроль за употреблением алкоголя. Прием препарата должен продолжаться до достижения устойчивой ремиссии.

Особые группы пациентов: применение препарата у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. Препарат противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

Психические нарушения

Нервно-психические расстройства, дезориентация во времени и пространстве, снижение памяти — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Неврит зрительного нерва — Частота неизвестна

Периферический неврит — Частота неизвестна

Полиневропатия нижних конечностей — Частота неизвестна

Головная боль — Частота неизвестна

Отек мозга, кровоизлияние в мозг (при реакции дисульфирам-этанол) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда (при реакции дисульфирам-этанол) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Коллапс (при реакции дисульфирам-этанол) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

«Металлический» привкус во рту — Частота неизвестна

Неприятный запах (обусловленный сероуглеродом) у пациентов с колостомой — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные аллергические реакции — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астенический синдром — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Спутанность сознания, коллапс, коматозное состояние, неврологические осложнения.

Лечение. Специфического лечения передозировки дисульфирамом нет. При тяжелой дисульфирам-алкогольной реакции продолжительностью 1,5 ч применяют оксигенотерапию, вдыхание карбогена (смесь 95 % кислорода и 5 % углекислого газа), в/в вводят высокие дозы аскорбиновой кислоты (до 1 г), эфедрина сульфат и антигистаминные препараты. Необходимо мониторировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно в тех случаях, если пациент принимает препараты наперстянки.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства и пищевые продукты

Одновременный (или в недавнем прошлом) прием этанола или этанолсодержащих лекарственных средств и продуктов противопоказан. При совместном приёме с дисульфирамом развивается дисульфирам-этаноловая реакция (см. разд. 23).

Метронидазол

Одновременный (или в недавнем прошлом) прием метронидазола противопоказан. Метронидазол повышает риск развития нарушений психики, возникновение бреда, а также усиливает нейротоксические эффекты дисульфирама.

Паральдегид

Одновременный (или в недавнем прошлом) прием паральдегида противопоказан.

Фенитоин

Дисульфирам следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим фенитоин и его производные, так как одновременный прием препаратов может привести к интоксикации фенитоином. Перед назначением дисульфирама пациентам, принимающим фенитоин, следует определять базовый уровень фенитоина в сыворотке крови и в последующем осуществлять контроль содержания фенитоина в крови с целью коррекции дозы препарата.

Непрямые антикоагулянты

Дисульфирам усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и увеличивает риск кровотечений. В случае одновременного назначения с пероральными антикоагулянтами, необходимо осуществлять более частый контроль содержания протромбина и коррекцию доз антикоагулянтов. Необходимо также корректировать дозу дисульфирама в начале и после окончания курса терапии, так как дисульфирам может удлинять протромбиновое время.

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин)

Эффекты дисульфирама, в т.ч. нейротоксические, усиливают трициклические антидепрессанты (амитриптилин).

Изониазид

Эффекты дисульфирама, в т.ч. нейротоксические, усиливает изониазид. При одновременном назначении с изониазидом повышается риск возникновения нарушений поведения и координации движений. При выявлении этих признаков прием дисульфирама должен быть прекращен.

Феназон, хлордиазепоксид, диазепам

Дисульфирам повышает концентрацию в плазме препаратов, метаболизирующихся в печени, вследствие ингибирования микросомальных ферментов печени. Усиливает токсические эффекты феназона, хлордиазепоксида и диазепама путем ингибирования их метаболизма.

Аскорбиновая кислота

Аскорбиновая кислота снижает реакцию на этанол.

Прием в состоянии алкогольной интоксикации. Препарат ни в коем случае нельзя принимать в состоянии алкогольной интоксикации.

Информирование пациента. Недопустимо назначение препарата без уведомления пациента. Родственники пациента должны быть проинструктированы врачом об особенностях применения препарата.

Пациенты пожилого возраста. Дисульфирам с особой осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Гепатотоксичность. Зарегистрированы данные о гепатотоксичности препарата, включая печеночную недостаточность, требующую трансплантации печени или заканчивающуюся смертельным исходом. Тяжелые, а иногда летальные гепатиты, вызванные терапией дисульфирамом, могут развиться спустя много месяцев после завершения лечения препаратом. Пациента необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу обо всех ранних симптомах проявления гепатита, таких как быстрая утомляемость, слабость, недомогание, снижение аппетита, тошнота, рвота, желтуха, появление мочи темного цвета. Каждые 10–14 дней с момента начала терапии дисульфирамом пациенту следует проводить контрольное исследование параметров функции печени, включая общий и биохимический анализ крови.

Воздействие этилендибромида. Пациенты, принимающие дисульфирам, не должны подвергаться воздействию этилендибромида и его паров. Результаты исследований на крысах продемонстрировали, что ингаляционное введение этилендибромида при применении дисульфирама повышает развитие опухолей и смертность у крыс. Аналогичных данных о действии паров этилендибромида на пациентов нет.

Психотические реакции. В отдельных случаях, при длительном приеме дисульфирама, могут наблюдаться острые психозы, напоминающие острый алкогольный параноид, острый алкогольный галлюциноз или алкогольный делирий. Возможен переход галлюцинаторного синдрома в параноидный, параноидного – в шизофреноподобный и т.д.

Препарат может влиять на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами.