Дилтиазем (Diltiazem)

Механизм действия. Дилтиазем — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное бензотиазепина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция через «медленные» каналы в миокард, клетки проводящей системы сердца и гладкомышечные клетки сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Дилтиазем снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры, расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), тонус гладкой мускулатуры, усиливает коронарный, мозговой и почечный кровоток, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС). Дилтиазем подавляет транспорт ионов кальция в тканях сердца, что приводит к увеличению эффективного рефрактерного периода и удлинению времени проведения в атриовентрикулярном узле (имеет клиническое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла, пациентов пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются. Дилтиазем обычно не влияет на нормальный синусовый ритм, но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Дилтиазем укорачивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей и может облегчать антероградное проведение. Дилтиазем снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает минимальным действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Не влияет на углеводный и липидный обмен. Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальное действие дилтиазема обусловлено расширением периферических сосудов и снижением системного артериального давления (постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и его потребности в кислороде. В концентрациях, не приводящих к развитию отрицательного инотропного эффекта, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких коронарных артерий. Дилтиазем предотвращает спонтанный и индуцированный эргометрином спазм коронарных артерий. Антигипертензивное действие дилтиазема обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения артериального давления (АД) коррелирует с его исходным уровнем (у пациентов с нормальным АД отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в положении лежа, так и стоя. Редко вызывает ортостатическую артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке. При длительном лечении не возникает гиперкатехоламинемия и не происходит стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Дилтиазем уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II, не вызывает задержки воды и натрия, о чем свидетельствуют отсутствие изменений массы тела и водно-электролитного баланса плазмы. Кроме того, при лечении артериальной гипертензии дилтиаземом снижается протеинурия. Дилтиазем уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Всасывание. После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) — 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4–6 часов после приема (для капсул с пролонгированным высвобождением — через 6–14 часов). Величины концентраций в плазме крови у отдельных пациентов сильно отличаются. Биодоступность — 40 % (эффект «первого прохождения» через печень). Прием пищи увеличивает всасывание и биодоступность дилтиазема на 20–30 % [1].

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет 70–80 % (с альбуминами — 35–40 %). Объем распределения препарата в организме составляет около 5,3 л/кг массы тела. Проникает в грудное молоко. Терапевтическая концентрация — 20–40 нг/мл.

Биотрансформация. Подвергается интенсивному метаболизму в печени путем дезацетилирования и деметилирования (при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) с образованием активного метаболита дезацетилдилтиазема, который определяется в плазме в 5–10 раз меньшей концентрации, чем дилтиазем, и имеет в 2–4 раза меньшую активность.

Элиминация. Выводится из организма через кишечник с желчью (65 %), а в меньшей степени почками (35 %, в том числе 2–4 % в неизмененном виде). Период полувыведения из плазмы крови составляет 3,2–6,6 часов (при приеме капсул с пролонгированным высвобождением носит двухфазный характер: ранний — 20–30 мин, конечный — 3,5 ч, до 5–8 ч при высоких и повторных дозах). Фармакокинетика дилтиазема при длительном применении не изменяется. Препарат не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Особые группы пациентов. У пациентов со стенокардией и нарушенной функцией почек фармакокинетика дилтиазема не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступность и удлиняется период полувыведения. В пожилом возрасте также может быть снижен клиренс дилтиазема.

• Артериальная гипертензия (I10) [1, 2, 3, 4]
• Стабильная стенокардия (I20.8) (Таблетки [3]; таблетки с пролонгированным высвобождением [4]; капсулы с пролонгированным высвобождением [2])
• Профилактика приступов стенокардии, в том числе стенокардии Принцметала (I20.1, I20.8) (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Профилактика приступов наджелудочковых аритмий (пароксизмальная тахикардия, мерцание или трепетание предсердий, экстрасистолия) (I47.1, I48, I49.4) (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к дилтиазему и другим производным бензотиазепина
• Синоатриальная и атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором)
• Синдром слабости синусового узла (без применения искусственного водителя ритма)
• Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин)
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором)
• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.)
• Кардиогенный шок
• Острая сердечная недостаточность
• Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; левожелудочковая сердечная недостаточность с застойными явлениями в легких
• Инфаркт миокарда с признаками левожелудочковой недостаточности
• Желудочковая тахикардия с широким комплексом QRS
• Беременность и период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
• Одновременное применение с ивабрадином
• Одновременное применение с ломитапидом
• Одновременное применение с внутривенной инфузией дантролена

• Нарушения функции печени и почек
• Острая порфирия
• Тяжелый стеноз устья аорты
• Легкая или умеренная артериальная гипотензия
• Брадикардия
• Атриовентрикулярная блокада I степени или удлинение интервала PQ (PR)
• Острая фаза инфаркта миокарда (без левожелудочковой сердечной недостаточности)
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
• Компенсированная хроническая сердечная недостаточность
• Одновременное применение с бета-адреноблокаторами или дигоксином
• Пациенты пожилого возраста

Беременность. Недостаточно данных о применении дилтиазема беременными женщинами. Были зарегистрированы два случая сердечно-сосудистой недостаточности у новорожденных, чьи матери принимали дилтиазема гидрохлорид в первом триместре беременности. Исследования на животных с применением дилтиазема гидрохлорида выявили репродуктивную токсичность, в том числе тератогенное действие. По этим причинам дилтиазем противопоказан к применению при беременности. Женщинам в репродуктивном возрасте до назначения дилтиазема гидрохлорида следует исключить беременность. Во время лечения дилтиазема гидрохлоридом должны быть использованы надежные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания. Дилтиазем проникает в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения дилтиазема гидрохлорида кормление грудью следует прекратить.

На основании исследований in vivo и in vitro нельзя исключить обратимые нарушения фертильности у мужчин при длительном применении дилтиазема гидрохлорида.

Таблетки 60 мг [3]: Внутрь, целиком, запивая небольшим количеством воды; таблетки нельзя разжевывать или измельчать. Стабильная стенокардия: рекомендуемая начальная доза — 60 мг (1 таблетка) 3–4 раза в сутки; при недостаточном антиангинальном эффекте дозу постепенно увеличивают до 2 таблеток 3 раза в сутки. Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза — 60 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки; при недостаточном эффекте — до 2 таблеток 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 360 мг (6 таблеток).

Таблетки с пролонгированным высвобождением 90 мг [4]: Внутрь, целиком, запивая небольшим количеством воды; таблетки нельзя измельчать или разжевывать. Рекомендуемая начальная доза — 90 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 270–360 мг в сутки (в два приема). Коррекцию режима дозирования проводят не ранее чем через две недели лечения. Максимальная суточная доза — 360 мг (4 таблетки).

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг и 180 мг [1]: Внутрь, целиком, перед едой, запивая небольшим количеством жидкости; таблетки нельзя измельчать или разжевывать. Рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка по 90 мг 2 раза в сутки. Средняя суточная доза — 180–270 мг. Коррекцию режима дозирования проводят не ранее чем через две недели лечения. Максимальная суточная доза — 360 мг.

Капсулы с пролонгированным высвобождением (ретард) 90 мг и 180 мг [2]: Внутрь, перед едой, целиком, запивая достаточным количеством воды; капсулы нельзя открывать или разжевывать. Рекомендуемая начальная доза — 90 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 270–360 мг в сутки (в два приема). Коррекцию режима дозирования проводят не ранее чем через две недели лечения. Максимальная суточная доза — 360 мг.

Лечение дилтиаземом обычно является долговременным. Прекращение терапии или изменение дозировки следует осуществлять только по назначению врача. Прием препарата нельзя прекращать внезапно, особенно пациентам со стенокардией; при необходимости прекращения приема дозу следует уменьшать постепенно. У пациентов с нарушением функции печени суточная доза не должна превышать 90 мг [1]. Для пациентов пожилого возраста, а также с почечной или печеночной недостаточностью дозу подбирают индивидуально. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тяжелые аллергические реакции, такие как эозинофилия и лимфаденопатия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Психические нарушения

Нервозность, бессонница, галлюцинации, депрессивное настроение, спутанность сознания, нарушения сна — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Расстройства настроения (включая депрессию) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, усталость, ощущение слабости — Часто [1, 2, 3, 4]

Экстрапирамидный синдром, миоклонус — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада (I, II или III степени; блокада ножек пучка Гиса), ощущение сердцебиения, отек голеностопных суставов — Часто [1, 2, 3, 4]

Брадикардия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Синоатриальная блокада, артериальная гипотензия, обморок, снижение сердечного выброса или сердечная недостаточность — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны сосудов

Прилив крови — Часто [1, 2, 3, 4]

Ортостатическая гипотензия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Васкулит (включая лейкоцитокластический васкулит) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Желудочно-кишечные нарушения

Запор, диспепсия, боль в желудке, тошнота — Часто [1, 2, 3, 4]

Желудочно-кишечный дискомфорт (рвота, изжога, диарея) — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Сухость во рту — Редко [1, 2, 3, 4]

Гиперплазия десен — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ, гамма-ГТ и щелочная фосфатаза) как признак острой печеночной недостаточности — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Гепатит — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, аллергические кожные реакции (покраснение кожи, зуд и экзантема) — Часто [1, 2, 3, 4]

Крапивница — Редко [1, 2, 3, 4]

Тяжелые аллергические кожные реакции (мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения кожи по типу эритематозной волчанки) — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Светочувствительность (в том числе лихеноидный кератоз кожи), ангионевротический отек, сыпь, потливость, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, десквамативная эритема с лихорадкой или без нее, волчаночноподобный синдром — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Очень редко [1, 2, 3, 4]

Гинекомастия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Общие расстройства настроения — Часто [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Симптомы. Брадикардия (с или без изоритмической диссоциации), выраженное снижение АД, переходящее в коллапс, нарушение атриовентрикулярной и синоатриальной проводимости и даже остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия, острая почечная недостаточность, тошнота, рвота, спутанность сознания, ступор, метаболический ацидоз, гиперкалиемия или гипергликемия.

Лечение. Специфического антидота нет, лечение зависит от клинических симптомов и тяжести проявлений передозировки. Необходимо использовать все возможности первичного элиминирования: провести промывание желудка, вызвать рвоту, назначить активированный уголь; дальнейшее лечение симптоматическое. Показатели жизненно важных функций контролируются и корректируются в условиях интенсивной терапии: при атриовентрикулярной блокаде II и III степени и брадикардии — внутривенное введение парасимпатолитических средств (например, атропин 0,6–1,0 мг) или симпатомиметиков, возможно использование временного электрокардиостимулятора; при артериальной гипотензии — горизонтальное положение пациента для компенсации объема, при необходимости внутривенное введение симпатомиметиков (дофамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин)); при сердечной недостаточности — внутривенное введение сердечных гликозидов, диуретиков, возможно катехоламинов; при остановке сердца — непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, мониторинг ЭКГ, при необходимости электрокардиостимуляция или дефибрилляция. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Комбинации, противопоказанные к применению

Дантролен (внутривенное введение): у животных при одновременном внутривенном введении дантролена и верапамила наблюдалась фибрилляция предсердий с летальным исходом, в связи с чем одновременное применение дилтиазема с внутривенным введением дантролена противопоказано. Ивабрадин: противопоказано из-за дополнительного воздействия дилтиазема на снижение частоты сердечных сокращений. Ломитапид: дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию ломитапида в плазме крови, что увеличивает риск повышения активности «печеночных» ферментов.

Бета-адреноблокаторы

Риск развития нарушений сердечного ритма (выраженная брадикардия, остановка синусового узла), нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости и сердечной недостаточности (синергический эффект), а также повышенный риск развития депрессии. Комбинацию назначают только под тщательным клиническим контролем и мониторированием ЭКГ. Дилтиазем может повышать биодоступность пропранолола и других бета-адреноблокаторов с выраженным эффектом «первого прохождения», что может потребовать снижения их дозы.

Сердечные гликозиды и другие антиаритмические средства

Дигоксин, амиодарон: повышенный риск развития брадикардии; дилтиазем увеличивает концентрацию дигоксина (до 50 %), что требует контроля атриовентрикулярной проводимости. Совместное применение с другими антиаритмическими средствами не рекомендуется из-за риска усиления побочных эффектов со стороны сердца; дилтиазем повышает концентрацию морацизина, хинидина. Аденозин: повышен риск пролонгированной брадикардии.

Антигипертензивные средства, нитраты и препараты, вызывающие артериальную гипотензию

Альфа-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, антипсихотические средства (нейролептики), средства для ингаляционной анестезии, трициклические антидепрессанты, агонисты дофамина усиливают антигипертензивный эффект дилтиазема с риском выраженной артериальной гипотензии и обмороков. При назначении нитратов на фоне терапии БМКК их дозу увеличивают постепенно.

Клонидин

Сообщалось о синусовой брадикардии, приводящей к госпитализации и необходимости установки электрокардиостимулятора. Следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений.

Средства, удлиняющие интервал QT

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, повышают риск его значительного удлинения и развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»; требуется клинический мониторинг и контроль ЭКГ.

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A4 установлено умеренное (менее чем в 2 раза) повышение концентрации дилтиазема в плазме крови. Циметидин и другие блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов ослабляют биотрансформацию дилтиазема, увеличивая его концентрацию; может потребоваться коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Рифампицин, фенобарбитал, примидон, фенитоин снижают концентрацию дилтиазема в плазме крови. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении применения индукторов.

Субстраты CYP3A4

Дилтиазем как ингибитор CYP3A4 повышает концентрацию совместно назначаемых субстратов: статинов (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин — риск миопатии и рабдомиолиза), циклоспорина, карбамазепина, теофиллина, буспирона, мидазолама и триазолама, метилпреднизолона, цилостазола, ибрутиниба, ингибиторов mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), нифедипина, тикагрелора, вальпроевой кислоты, имипрамина и трициклических антидепрессантов. Может потребоваться коррекция доз указанных препаратов.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир, ритонавир и другие ингибиторы протеазы могут повышать концентрацию дилтиазема в плазме крови.

Литий

Одновременное применение увеличивает риск нейротоксичности; препараты лития могут усиливать нейротоксическое действие дилтиазема (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор и/или шум в ушах).

Финголимод

Утяжеление брадикардии при одновременном применении может привести к летальному исходу; необходим клинический и ЭКГ-мониторинг в течение 24 часов после первого совместного приема.

Средства, влияющие на функцию тромбоцитов

Салицилаты и антиагрегантные средства: дилтиазем ингибирует агрегацию тромбоцитов, следует учитывать потенциальный аддитивный эффект.

Средства, снижающие антигипертензивный эффект дилтиазема

Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, эстрогены и симпатомиметические средства снижают гипотензивный эффект дилтиазема.

Прочие взаимодействия

Рентгеноконтрастные препараты: у пациентов, получающих дилтиазем, могут усиливаться сердечно-сосудистые побочные эффекты внутривенного болюсного введения ионных рентгеноконтрастных веществ. Гипогликемические средства: дилтиазем усиливает действие гипогликемических средств для приема внутрь (хлорпропамид, глипизид). Анестетики: БМКК могут усиливать угнетение сократимости, проводимости и автоматизма сердца, а также вазодилатацию.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами со сниженной сократительной функцией левого желудочка, брадикардией (риск утяжеления брадикардии), атриовентрикулярной блокадой I степени или удлиненным интервалом PR на электрокардиограмме (риск усугубления нарушений атриовентрикулярной проводимости и — в редких случаях — развития полной блокады).

Функция почек. Сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, вторичной по отношению к снижению почечной перфузии, у пациентов с заболеваниями сердца, особенно со сниженной функцией левого желудочка, тяжелой брадикардией или тяжелой артериальной гипотензией. Рекомендуется тщательный мониторинг функции почек, содержания мочевины и креатинина.

Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется регулярный контроль функции печени; суточная доза не должна превышать 90 мг.

Пожилые пациенты и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Возможно повышение концентрации дилтиазема в плазме крови; в начале лечения следует тщательно контролировать показатели гемодинамики, особенно частоту сердечных сокращений.

Артериальная гипотензия. Поскольку дилтиазем уменьшает ОПСС и может вызвать вторичную артериальную гипотензию, необходимо контролировать АД, особенно в начале курсового лечения.

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами. У некоторых пациентов наблюдались аддитивное воздействие на частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость, артериальное давление или сократительную функцию левого желудочка. Как правило, дилтиазем не следует назначать пациентам с нарушением функции левого желудочка, получающим бета-адреноблокаторы; при необходимости совместного применения лечение начинают с низких доз в условиях стационара. Дилтиазем не обеспечивает защиты от рисков, связанных с резкой отменой бета-адреноблокаторов.

Хирургическое вмешательство. При проведении общей анестезии необходимо проинформировать врача-анестезиолога о приеме дилтиазема.

Влияние на настроение. БМКК, такие как дилтиазем, могут вызывать колебания настроения, включая депрессию; при появлении соответствующих симптомов следует рассмотреть вопрос о прекращении приема.

Дыхательная система. Применение дилтиазема может вызвать бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы, особенно у пациентов с гиперреактивностью бронхов; необходимо наблюдение для выявления симптомов нарушений дыхания.

Желудочно-кишечный тракт. Дилтиазем оказывает угнетающее влияние на моторику кишечника, поэтому препарат применяют с осторожностью у пациентов с риском развития кишечной непроходимости. Остатки таблеток/капсул пролонгированного действия могут появляться в стуле пациентов, что не имеет клинического значения.

Кожные реакции. При применении дилтиазема описаны поражения кожи, которые могут быть преходящими; при появлении стойких кожных высыпаний, прогрессирующих до полиморфной эритемы и/или эксфолиативного дерматита, прием препарата следует прекратить.

Углеводный обмен. Дилтиазем влияет на секрецию инсулина и его периферическое действие; пациентам с латентным или манифестным сахарным диабетом необходим тщательный мониторинг в связи с возможным повышением уровня глюкозы в крови.

Отмена препарата. Прием препарата нельзя прекращать внезапно, особенно пациентам со стенокардией; дозу уменьшают постепенно.

Применение дилтиазема может негативно сказываться на выполнении работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами, механизмами, работа на высоте и т. п.). У пациентов с повышенной чувствительностью, особенно в начале курсового лечения, при увеличении дозы, замене препарата и при одновременном приеме алкоголя, возможно чрезмерное снижение АД, головокружение и преходящее снижение способности к вождению транспортных средств и занятиям потенциально опасными видами деятельности. Во время приема препарата не рекомендуется употребление спиртных напитков.