Дигоксин (Digoxin)

Дигоксин — сердечный гликозид. Оказывает положительное инотропное действие. Это обусловлено прямым ингибирующим действием на Na⁺/K⁺-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и, соответственно, снижению ионов калия. Повышенное содержание ионов натрия вызывает активацию натрий-кальциевого обмена, повышение содержания ионов кальция, вследствие чего повышается сила сокращения миокарда.

Сердечно-сосудистые эффекты

В результате увеличения контрактильности миокарда увеличивается ударный объём крови. Снижается конечный систолический и конечный диастолический объёмы сердца, что, наряду с повышением тонуса миокарда, приводит к сокращению его размеров и, таким образом, к снижению потребности миокарда в кислороде.

Оказывает отрицательное хронотропное действие, уменьшает чрезмерную симпатическую активность путём повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов. Благодаря увеличению активности блуждающего нерва оказывает антиаритмическое действие, обусловленное уменьшением скорости проведения импульсов через атриовентрикулярный узел и удлинением эффективного рефрактерного периода. Этот эффект усиливается прямым действием на атриовентрикулярный узел и симпатолитическим действием.

Отрицательный дромотропный эффект проявляется в повышении рефрактерности атриовентрикулярного (AV) узла, что позволяет использовать препарат при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий.

При тахисистолической фибрилляции предсердий способствует замедлению частоты желудочковых сокращений, удлиняет диастолу, улучшает внутрисердечную и системную гемодинамику.

Положительный батмотропный эффект проявляется при назначении субтоксических и токсических доз.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее чётко проявляется при отсутствии застойных периферических отёков. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объёма крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Всасывание

Всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вариабельно, составляет 70–80 % дозы и зависит от моторики ЖКТ, лекарственной формы, сопутствующего приёма пищи, от взаимодействия с другими лекарственными средствами. Биодоступность 60–80 %. При нормальной кислотности желудочного сока разрушается незначительное количество дигоксина, при гиперацидных состояниях может разрушаться большее его количество. Для полной абсорбции требуется достаточная экспозиция в кишечнике: при снижении моторики ЖКТ биодоступность максимальная, при усиленной перистальтике — минимальная.

Распределение

Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией препарата в плазме крови. Максимальная концентрация дигоксина в плазме крови достигается через 1–2 часа. Связь с белками плазмы крови составляет 25 %. Относительный объём распределения — 5 л/кг.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение почечного выведения дигоксина компенсируется за счёт печёночного метаболизма до неактивных метаболитов. При печёночной недостаточности компенсация происходит за счёт усиления почечного выведения дигоксина.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (60–80 % в неизменённом виде). Период полувыведения составляет около 40 ч. Выведение и период полувыведения определяется функцией почек. Интенсивность почечного выведения определяется величиной гломерулярной фильтрации.

– Повышенная чувствительность к компонентам препарата (дигоксину или вспомогательным веществам)

– Гликозидная интоксикация

– Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

– Атриовентрикулярная блокада II степени

– Преходящая полная атриовентрикулярная блокада

– Желудочковая тахикардия

– Фибрилляция желудочков

– Период грудного вскармливания (лактация)

– Детский возраст до 3 лет

– Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

– Непереносимость фруктозы, недостаточность сахаразы/изомальтазы

– Атриовентрикулярная блокада I степени

– Синдром слабости синусового узла без электрокардиостимулятора

– Вероятность нестабильного проведения по атриовентрикулярному узлу

– Указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса

– Гипертрофический обструктивный субаортальный стеноз

– Изолированный митральный стеноз с редкой частотой сердечных сокращений

– Сердечная астма у пациентов с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической фибрилляции предсердий)

– Острый инфаркт миокарда

– Нестабильная стенокардия

– Артериовенозный шунт

– Гипоксия

– Сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца)

– Экстрасистолия

– Выраженная дилатация полостей сердца

– «Лёгочное» сердце

– Водно-электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия

– Гипотиреоз

– Алкалоз

– Миокардит

– Пожилой возраст

– Почечная недостаточность

– Печёночная недостаточность

– Ожирение

– Сахарный диабет (в состав препарата входит сахароза и глюкоза (декстрозы моногидрат))

– Беременность

Беременность

Препараты наперстянки проникают через плаценту. Дигоксин по безопасности его применения при беременности относится к категории «С» (риск при применении не исключается). Исследования у беременных женщин недостаточны, назначение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Беременность указана в разделе «Применение с осторожностью».

Лактация

Дигоксин выделяется в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом препаратом воздействии на новорождённого при кормлении грудью, применение в период лактации противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос об отмене грудного вскармливания.

Данных о влиянии дигоксина на фертильность нет.

Таблетки 0,25 мг (взрослые и дети старше 10 лет)

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента. Если пациент перед назначением дигоксина принимал сердечные гликозиды, в этом случае дозу препарата необходимо уменьшить.

Доза дигоксина зависит от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта:

– Умеренно быстрая дигитализация (24–36 ч) применяется в экстренных случаях: суточная доза 0,75–1,25 мг, разделённая на 2 приёма, под контролем ЭКГ перед каждой последующей дозой. После достижения насыщения переходят на поддерживающее лечение.

– Медленная дигитализация (5–7 дней): суточная доза 0,125–0,5 мг назначается 1 раз в сутки в течение 5–7 дней (до достижения насыщения), после чего переходят на поддерживающее лечение.

Таблетки 0,25 мг (пациенты с хронической сердечной недостаточностью)

У пациентов с ХСН дигоксин должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг в сутки (для пациентов с массой тела более 85 кг — до 0,375 мг в сутки).

Таблетки 0,25 мг (пациенты с нарушением функции почек)

При нарушении выделительной функции почек необходимо уменьшить дозу дигоксина:

– при клиренсе креатинина (КК) 50–80 мл/мин средняя поддерживающая доза (СПД) составляет 50 % от СПД для пациентов с нормальной функцией почек;

– при КК менее 10 мл/мин — 25 % от обычной дозы.

Таблетки 0,25 мг (пациенты пожилого возраста)

У пациентов пожилого возраста суточная доза снижена до 0,0625–0,125 мг (1/4–1/2 таблетки).

Таблетки 0,25 мг (дети от 3 до 10 лет)

Насыщающая доза для детей составляет 0,05–0,08 мг/кг/сут; эту дозу назначают в течение 3–5 дней при умеренно быстрой дигитализации или в течение 6–7 дней при медленной дигитализации. Поддерживающая доза для детей составляет 0,01–0,025 мг/кг/сут.

Способ применения

Внутрь (перорально).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка проявляется прежде всего признаками дигиталисной интоксикации: нарушениями сердечного ритма, желудочно-кишечными симптомами (анорексия, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли), неврологическими расстройствами (нарушения сна, головная боль, головокружение, парестезия, нарушения зрения — желто-зелёное окрашивание предметов, мелькание «мушек»), а также дезориентацией и спутанностью сознания (преимущественно у пожилых пациентов).

Наиболее опасными проявлениями являются: желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (бигеминия, политопная), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, SA-блокада, AV-блокада.

Лечение

Отмена дигоксина. Назначение активированного угля (для уменьшения всасывания). Введение антидотов (унитиол, ЭДТА, антитела к дигоксину). Проводить постоянное мониторирование ЭКГ.

При гипокалиемии: 0,5–1 г калия хлорида растворяют в воде и принимают несколько раз в день до суммарной дозы 3–6 г (40–80 мЭкв К⁺) для взрослых при условии адекватной функции почек. В экстренных случаях показано в/в капельное введение 2% или 4% раствора калия хлорида. Суточная доза составляет 40–80 мЭкв К⁺ (разведённого до концентрации 40 мЭкв К⁺ на 500 мл). Рекомендуемая скорость введения не должна превышать 20 мЭкв/ч (под контролем ЭКГ).

При гипомагниемии рекомендуется назначение солей магния.

В случаях желудочковой тахиаритмии показано медленное в/в введение лидокаина. У пациентов с нормальной функцией сердца и почек обычно бывает эффективно медленное в/в введение (в течение 2–4 мин) лидокаина в начальной дозе 1–2 мг/кг массы тела, с последующим переходом на капельное введение со скоростью 1–2 мг/мин. У пациентов с нарушением функции почек и/или сердца дозу необходимо соответственно уменьшить. При наличии AV-блокады II–III степени не следует назначать лидокаин и соли калия до тех пор, пока не будет установлен искусственный водитель ритма.

Во время лечения необходимо следить за содержанием кальция и фосфора в крови и суточной моче.

Имеется опыт применения следующих препаратов с возможным положительным эффектом: бета-адреноблокаторов, прокаинамида, бретилия и фенитоина. Кардиоверсия может спровоцировать фибрилляцию желудочков.

Для лечения брадиаритмий и AV-блокады показано применение атропина. При AV-блокаде II–III степени, асистолии и подавлении активности синусового узла показана установка водителя ритма.

Препараты, вызывающие гипокалиемию (диуретики, глюкокортикостероиды, инсулин, бета-адреномиметики, амфотерицин B)

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию, повышается риск возникновения аритмий и развития других токсических эффектов дигоксина. Рекомендация: требуется постоянное наблюдение за концентрацией калия в крови; дозу дигоксина необходимо уменьшить.

Хинидин; хинин

Хинидин и хинин могут резко увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, что повышает риск дигиталисной токсичности. Рекомендация: при необходимости совместного применения — существенное снижение дозы дигоксина под контролем его концентрации в плазме.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (особенно верапамил) увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Рекомендация: при одновременном применении необходимо уменьшать дозу дигоксина.

Амиодарон

Амиодарон увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови до токсического уровня, а также угнетает активность синусового и атриовентрикулярного узлов сердца, проводимость электрического импульса по проводящей системе сердца. Рекомендация: при назначении амиодарона дигоксин отменяют или его дозу уменьшают на половину.

Спиронолактон; триамтерен

Спиронолактон снижает скорость выделения дигоксина и может влиять на результаты метода определения концентрации дигоксина. Триамтерен также повышает концентрацию дигоксина. Рекомендация: при совместном применении необходима коррекция дозировки дигоксина и особое внимание при оценке результатов определения его концентрации.

Колестирамин; колестипол

Снижают абсорбцию дигоксина в кишечнике, уменьшая его концентрацию в крови. Рекомендация: разнести приёмы во времени; контролировать терапевтический эффект дигоксина.

Антациды, содержащие алюминий, магний, кальций

Препараты солей алюминия, магния и другие антацидные средства могут уменьшать всасывание дигоксина и снизить его концентрацию в крови. Рекомендация: разнести приёмы во времени; контролировать эффективность дигоксина.

Адсорбенты (каолин, пектин) и слабительные средства

Каолин, пектин и другие адсорбенты, а также слабительные средства снижают всасывание дигоксина. Рекомендация: избегать одновременного приёма; контролировать терапевтический эффект.

Неомицин

Снижает абсорбцию дигоксина в кишечнике, уменьшая его концентрацию в крови. Рекомендация: разнести приёмы во времени; контролировать терапевтический эффект дигоксина.

Тетрациклины

Снижают абсорбцию дигоксина в кишечнике. Рекомендация: разнести приёмы во времени; контролировать терапевтический эффект дигоксина.

Сульфасалазин

Снижает всасывание дигоксина и тем самым снижает его лечебное действие. Рекомендация: контролировать терапевтический эффект дигоксина; при необходимости коррекция дозы.

Препараты зверобоя продырявленного

Взаимодействие с дигоксином индуцирует P-гликопротеин и цитохром P450, что уменьшает биодоступность, увеличивает метаболизм и заметно снижает концентрацию дигоксина в плазме. Рекомендация: не применять одновременно; при необходимости контролировать концентрацию дигоксина.

Соли кальция для парентерального введения

При одновременном применении с дигоксином повышается риск возникновения нарушений сердечного ритма. Рекомендация: следует избегать внутривенного введения солей кальция пациентам, принимающим дигоксин.

Антиаритмические средства (прокаинамид и другие); панкуроний; алкалоиды раувольфии; сукцинилхолин

Одновременное применение с дигоксином может спровоцировать развитие нарушений сердечного ритма. Рекомендация: необходимо контролировать сердечную деятельность и ЭКГ пациента.

Симпатомиметики

Одновременное применение с дигоксином может спровоцировать развитие нарушений сердечного ритма. Рекомендация: необходимо контролировать сердечную деятельность и ЭКГ пациента.

Эдрофония хлорид (антихолинэстеразное средство)

Повышает тонус парасимпатической нервной системы; взаимодействие с дигоксином может вызвать выраженную брадикардию. Рекомендация: соблюдать осторожность; контроль ЧСС.

Эритромицин

Его действие улучшает всасывание дигоксина в кишечнике, что может привести к повышению концентрации дигоксина. Рекомендация: контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.

Гепарин

Дигоксин снижает антикоагулянтное действие гепарина. Рекомендация: при совместном применении дозу гепарина необходимо увеличивать под контролем показателей свёртывания.

Индометацин

Снижает выделение дигоксина, поэтому возрастает опасность токсического воздействия препарата. Рекомендация: контроль концентрации дигоксина; при необходимости снизить дозу.

Магния сульфат

Применяют для снижения токсического воздействия сердечных гликозидов. Рекомендация: может использоваться в качестве лечебного мероприятия при признаках дигиталисной интоксикации с гипомагниемией.

Фенилбутазон

Снижает концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Рекомендация: контроль терапевтического эффекта дигоксина; при необходимости коррекция дозы.

Препараты солей калия

Нельзя принимать, если под воздействием дигоксина появились нарушения проводимости на ЭКГ. Однако соли калия часто назначают вместе с препаратами наперстянки для предупреждения нарушений ритма сердца. Рекомендация: при наличии нарушений проводимости на ЭКГ приём солей калия противопоказан.

Таллия хлорид (Tl 201)

При исследовании перфузии миокарда препаратами таллия дигоксин снижает степень накопления таллия в местах поражения сердечной мышцы и искажает данные исследования. Рекомендация: учитывать возможное влияние при интерпретации результатов сцинтиграфии миокарда.

Гормоны щитовидной железы

При их назначении усиливается обмен веществ. Рекомендация: дозу дигоксина обязательно следует увеличивать при назначении гормонов щитовидной железы.

Минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды (обладающие значительным минералокортикостероидным воздействием); ингибиторы карбоангидразы; АКТГ; натрия фосфат

Вызывают гипокалиемию, что повышает риск токсического действия дигоксина. Рекомендация: при одновременном применении требуется постоянное наблюдение за концентрацией калия в крови; при необходимости — коррекция дозы дигоксина.

Мониторинг в процессе лечения. Все время лечения дигоксином пациент должен находиться под наблюдением для того, чтобы избежать побочных эффектов, возникающих вследствие передозировки. В качестве одного из методов контроля за содержанием дигитализации при назначении сердечных гликозидов проводят мониторинг их плазменной концентрации.

Соли кальция. Пациентам, получающим препараты наперстянки, нельзя назначать препараты кальция для парентерального введения.

Особые группы пациентов. Следует снизить дозу дигоксина пациентам с хроническим «лёгочным» сердцем, коронарной недостаточностью, нарушениями водно-электролитного баланса, почечной или печёночной недостаточностью; у пациентов пожилого возраста также требуется осторожный подбор дозы, особенно при наличии одного или нескольких вышеназванных состояний. При этом следует учитывать, что у пожилых пациентов даже при нарушении функции почек значения КК могут быть в пределах нормы, что связано со снижением мышечной массы и уменьшением синтеза креатинина.

Почечная недостаточность. Так как при почечной недостаточности нарушаются фармакокинетические процессы, подбор дозы следует проводить под контролем концентрации дигоксина в сыворотке крови. Если это неосуществимо, дозу следует сокращать приблизительно на столько же процентов, на сколько снижен клиренс креатинина. Если КК не определялся, его можно приблизительно рассчитать по формуле: для мужчин — (140 – возраст) : ККС; для женщин — полученный результат умножить на 0,85. При тяжёлой почечной недостаточности концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует определять через каждые 2 недели, по крайней мере в начальный период лечения.

Субаортальный стеноз. При идиопатическом субаортальном стенозе назначение дигоксина приводит к нарастанию выраженности обструкции.

Митральный стеноз. При выраженном митральном стенозе и нормо- или брадикардии сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Дигоксин, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе лёгочной артерии, что может спровоцировать отёк лёгких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Пациентам с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности либо при наличии тахисистолической фибрилляции предсердий.

AV-блокада. У пациентов с атриовентрикулярной блокадой II степени назначение сердечных гликозидов может её усугубить и привести к развитию приступа Морганьи-Адамса-Стокса. Назначение сердечных гликозидов при AV-блокаде I степени требует осторожности, регулярного контроля ЭКГ, а в ряде случаев — фармакологической профилактики средствами, улучшающими AV-проводимость.

Синдром ВПВ. Дигоксин при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, замедляя AV-проводимость, способствует проведению импульсов через дополнительные пути проведения в обход AV-узла и, тем самым, провоцирует развитие пароксизмальной тахикардии.

Факторы риска гликозидной интоксикации. Вероятность возникновения гликозидной интоксикации возрастает при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, выраженной дилатации полостей сердца, «лёгочном» сердце, миокардите и у пациентов пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу (лактозы моногидрат): пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Препарат содержит сахарозу (сахар-песок): пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат. Препарат содержит глюкозу (декстрозы моногидрат): пациентам с редко встречающейся глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Сахарный диабет. Одна таблетка препарата содержит 0,005 ХЕ, что необходимо учитывать при применении у пациентов с сахарным диабетом.

Исследований по оценке влияния дигоксина на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, недостаточно, однако следует соблюдать осторожность.