Джозамицин (Josamycin)

Антибиотик из группы макролидов. Механизм действия связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке вследствие обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосомы. В терапевтических концентрациях, как правило, оказывает бактериостатическое действие, замедляя рост и размножение бактерий. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидный эффект.

Спектр антибактериальной активности

Джозамицин активен в отношении:

• грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллиночувствительные штаммы S. aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. S. pyogenes и S. pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.;
• грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Bordetella spp., Brucella spp., Legionella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; чувствительность Bacteroides fragilis может быть вариабельной;
• атипичных возбудителей: Chlamydia spp. (в т.ч. C. trachomatis), Chlamydophila spp. (в т.ч. C. pneumoniae), Mycoplasma spp. (в т.ч. M. pneumoniae, M. hominis, M. genitalium), Ureaplasma spp., Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Резистентность

Как правило, не активен в отношении энтеробактерий, поэтому незначительно влияет на микрофлору желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев сохраняет активность при резистентности к эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам (стрептококки, стафилококки). Резистентность к джозамицину встречается реже, чем к 14- и 15-членным макролидам [1]. Может возникать перекрестная резистентность между макролидными антибиотиками.

Всасывание

После приема внутрь джозамицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; прием пищи не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема. При приеме в дозе 1 г максимальная концентрация составляет 2-3 мкг/мл [1].

Распределение

Около 15 % джозамицина связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в органах и тканях (за исключением головного мозга), создавая концентрации, превышающие плазменную и сохраняющиеся на терапевтическом уровне длительное время. Особенно высокие концентрации создает в легких, миндалинах, слюне, поте и слезной жидкости. Концентрация в мокроте превышает концентрацию в плазме в 8-9 раз. Проходит плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко.

Биотрансформация

Джозамицин метаболизируется в печени до менее активных метаболитов.

Элиминация

Экскретируется главным образом с желчью. Период полувыведения (T_1/2) составляет 1-2 ч; может удлиняться у пациентов с нарушением функции печени. Экскреция с мочой не превышает 10 %.

• Тонзиллит, фарингит, паратонзиллит, ларингит.
• Средний отит.
• Синусит.
• Дифтерия (дополнительно к лечению дифтерийным анатоксином).
• Скарлатина (при гиперчувствительности к пенициллину).
• Острый бронхит, обострение хронического бронхита.
• Внебольничная пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями.
• Коклюш.
• Пситтакоз.
• Гингивит, перикоронит, периодонтит, альвеолит, альвеолярный абсцесс.
• Блефарит, дакриоцистит.
• Фолликулит, фурункул, фурункулез, абсцесс, сибирская язва, рожа, лимфангит, лимфаденит, флегмона, панариций, раневые и ожоговые инфекции.
• Акне (угри обыкновенные и шаровидные).
• Уретрит, цервицит, эпидидимит, простатит (хламидийные и/или микоплазменные).
• Гонорея.
• Сифилис (при гиперчувствительности к пенициллину).
• Венерическая лимфогранулема.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с H. pylori; хронический гастрит.

• Гиперчувствительность к джозамицину или к другим макролидам.
• Тяжелые нарушения функции печени [2].
• Дети с массой тела менее 10 кг (для таблеток диспергируемых) [2].
• Дети с массой тела менее 20 кг (для таблеток, покрытых плёночной оболочкой) [1].

• Нарушение функции печени.
• Одновременное применение с терфенадином или астемизолом.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи.
• Одновременное применение с теофиллином.
• Одновременное применение с бромокриптином, триазоламом, циклоспорином, такролимусом, антикоагулянтами для приема внутрь.
• Одновременное применение с гидроксихлорохином или хлорохином[1].
• Перекрестная резистентность с другими макролидными антибиотиками.

Беременность

Применение джозамицина разрешено только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [1]. Разрешено применение при беременности после врачебной оценки пользы/риска [2].

Лактация

Применение джозамицина разрешено только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка [1][2].

Сведения о влиянии джозамицина на фертильность отсутствуют.

Принимают внутрь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1]

Взрослые и дети ≥14 лет: рекомендуемая суточная доза от 1000 до 2000 мг (2-4 таблетки); стандартная доза - 500 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки. Суточную дозу разделять на 2-3 приема. При необходимости доза может быть увеличена до 3000 мг/сут. Курс: 5-21 день; стрептококковый тонзиллит - не менее 10 дней (рекомендация ВОЗ).

Антихеликобактерная терапия: джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки, 7-14 дней, в составе комбинированных схем:

- Фамотидин 40 мг/сут или ранитидин 150 мг 2 раза в сутки + джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки + метронидазол 500 мг 2 раза в сутки;

- ИПП (омепразол 20 мг, или лансопразол 30 мг, или пантопразол 40 мг, или эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг) 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки;

- ИПП 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки;

- Фамотидин 40 мг/сут + фуразолидон 100 мг 2 раза в сутки + джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки;

- При атрофии слизистой желудка с ахлоргидрией: амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + джозамицин 1000 мг 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки.

Угри (акне): 500 мг 2 раза в сутки в течение первых 2-4 недель, затем 500 мг 1 раз в сутки - поддерживающее лечение 8 недель.

Дети до 14 лет (масса тела 20-40 кг): 500-1000 мг (1-2 таблетки) 2 раза в сутки.

Дети до 14 лет (масса тела >40 кг): 1000 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки.

Дети с массой тела <20 кг: данная лекарственная форма не применяется.

Таблетки диспергируемые [2]

Непосредственно перед приемом таблетку растворяют в воде, тщательно перемешивают до получения суспензии.

Взрослые и подростки ≥14 лет: 1000-2000 мг/сут, разделить на 2-3 приема. При необходимости - до 3000 мг/сут. Курс: 5-21 день.

Дети (масса тела 10-20 кг): 250-500 мг 2 раза в сутки (1/2 таблетки в 50 мл воды).

Дети (масса тела 20-40 кг): 500-1000 мг 2 раза в сутки (1/2-1 таблетка в 50 мл воды).

Дети (масса тела >40 кг): 1000 мг 2 раза в сутки (1 таблетка в 50 мл воды).

Дети с массой тела <10 кг: данная лекарственная форма не применяется.

Суточная доза для детей: 40-50 мг/кг/сут, разделить на 2-3 приема.

Антихеликобактерные схемы и режим для акне - аналогично [1].

Особые группы пациентов

Дети. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг не применяются у детей с массой тела менее 20 кг в связи с невозможностью обеспечить надлежащий режим дозирования [1]. Таблетки диспергируемые (1000 мг) применяются у детей с массой тела не менее 10 кг [2].

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени концентрация джозамицина в плазме может быть повышена, T_1/2 удлиняется. Следует применять с осторожностью. При тяжелых нарушениях функции печени применение противопоказано [2].

Нарушение функции почек. Специальных рекомендаций по коррекции дозы при почечной недостаточности не приведено.

Пожилые пациенты. Специальных рекомендаций по коррекции дозы для пожилых пациентов не приведено.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10 000, <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Нет данных о специфических симптомах передозировки. В случае передозировки следует предполагать возникновение симптомов, описанных в разделе "Побочные эффекты", особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

Специфический антидот не известен. Рекомендуется проводить симптоматическую терапию.

Антигистаминные средства (терфенадин, астемизол)

Джозамицин ингибирует CYP3A4, что приводит к задержке выведения терфенадина и астемизола, повышению их концентрации и риску критической аритмии сердца (удлинение QT).

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется; при необходимости - заменить антигистаминный препарат на не метаболизируемый CYP3A4.

Алкалоиды спорыньи

Ингибирование CYP3A4 джозамицином повышает концентрацию алкалоидов спорыньи, усиливая вазоконстрикцию с риском развития эрготизма (ишемия конечностей, спазм сосудов).

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется или противопоказано; при появлении симптомов эрготизма - немедленная отмена, назначение вазодилататоров.

Циклоспорин, такролимус

Ингибирование CYP3A4 джозамицином повышает концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови, увеличивая риск нефротоксичности.

Рекомендация: допустимо с регулярным мониторингом концентраций циклоспорина/такролимуса в плазме крови.

Триазолам

Ингибирование CYP3A4 усиливает и удлиняет действие триазолама, вызывая чрезмерную седацию и сонливость.

Рекомендация: допустимо с осторожностью; при признаках интоксикации — временное прекращение приёма.

Бромокриптин

Ингибирование CYP3A4 повышает концентрацию бромокриптина, вызывая сонливость, головокружение, атаксию.

Рекомендация: допустимо с осторожностью; при признаках интоксикации - временное прекращение приема.

Теофиллин

Ингибирование метаболизма теофиллина (возможно CYP1A2) приводит к удлинению T_1/2 и росту концентрации теофиллина в крови; особенно актуально у детей

Рекомендация: допустимо с мониторингом сывороточной концентрации теофиллина; при необходимости - корректировать дозу.

Антагонисты витамина К (варфарин и производные)

Фармакокинетическое взаимодействие через CYP3A4 и фармакодинамическое (снижение выработки витамина К кишечными бактериями) усиливают антикоагулянтный эффект и повышают риск кровотечений.

Рекомендация: допустимо с регулярным мониторингом ПВ/МНО; при кровотечении - отмена джозамицина и/или антикоагулянта, применение витамина К.

Дигоксин и другие субстраты Р-гликопротеина

Ингибирование Р-гликопротеина повышает концентрацию дигоксина в плазме крови, создавая риск интоксикации дигоксином (тошнота, нарушения ритма, сердечная аритмия).

Рекомендация: допустимо с клиническим мониторингом и мониторингом концентрации дигоксина в сыворотке крови во время лечения и после его отмены.

Гидроксихлорохин, хлорохин

Предполагаемое фармакодинамическое взаимодействие (аддитивное влияние на интервал QT) повышает риск сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти (по аналогии с данными по азитромицину) [1].

Рекомендация: допустимо только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи

У некоторых пациентов, получавших джозамицин, отмечались токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. При возникновении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи следует отменить джозамицин и провести соответствующую терапию.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени концентрация препарата в плазме может быть повышена. Период полувыведения может удлиняться. Применять с осторожностью.

Одновременное применение с терфенадином или астемизолом

Совместное применение следует проводить с осторожностью, поскольку задержка выведения этих препаратов может привести к критической аритмии сердца.

Перекрестная резистентность

Может возникать перекрестная резистентность между макролидными антибиотиками.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Перед назначением джозамицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска в связи с потенциально повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти [1].

Псевдомембранозный колит

При развитии тяжелой диареи во время или после применения джозамицина следует исключить псевдомембранозный колит.

Не отмечено влияния джозамицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.