Десмопрессин (Desmopressin)

Почки и мочевыводящие пути. Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона, повышая реабсорбцию воды. Это приводит к уменьшению объёма выделяемой мочи, повышению осмолярности мочи с одновременным снижением осмолярности плазмы крови, снижению частоты мочеиспусканий и уменьшению ноктурии. Антидиуретическое действие при пероральном применении в дозе 0,1 мг сохраняется до 8 часов [2]. Гипофиз и гипоталамус. Десмопрессин — структурный аналог естественного пептидного гормона гипоталамуса аргинин-вазопрессина (АДГ), полученный путём дезаминирования цистеина в 1-й позиции и замещения L-аргинина D-аргинином в 8-й позиции. Эти модификации обеспечивают существенную пролонгацию антидиуретического действия и отсутствие (или минимальное) действия на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с нативным аргинин-вазопрессином. Сердечно-сосудистая система. В терапевтических дозах десмопрессин практически лишён вазопрессорного действия на гладкую мускулатуру сосудов [1][3]. У таблеток (пероральная форма) [2] указано «менее выраженное» действие на сосуды по сравнению с нативным вазопрессином (различие в формулировке между источниками). Водно-электролитный баланс. Вследствие задержки свободной воды при избыточном потреблении жидкости или передозировке возможны гипонатриемия и гипергидратация. Наибольший риск — у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и при исходно низком уровне натрия в плазме. Примечание. Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Таблетки подъязычные (Ноурем Экспресс) и таблетки-лиофилизат (Минирин Мелт)

Всасывание. Максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигается в течение 0,5–2 ч (t_max) после сублингвального применения и прямо пропорциональна принятой дозе: при применении 200, 400 и 800 мкг С_max составляла 14, 30 и 65 пг/мл соответственно. Биодоступность десмопрессина в сублингвальной форме составляет около 0,25%. Одновременный приём пищи может снижать степень и скорость абсорбции на 40%.

Распределение. Десмопрессин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Согласно исследованиям микросом печени in vitro, незначительная часть десмопрессина метаболизируется в печени; метаболизм in vivo не имеет существенного значения.

Элиминация. Десмопрессин выводится почками. Период полувыведения при сублингвальном применении составляет 2,8 ч.

Особые группы. Данные по особым группам пациентов в источниках не приведены.

Таблетки (Ноурем)

Всасывание. При пероральном применении всасывание из ЖКТ быстрое. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 0,08–0,16%. Одновременный приём пищи снижает степень абсорбции из ЖКТ на 40%. Стандартная диета, содержащая 27% жира, приводит к снижению абсорбции (количество и длительность) при приёме внутрь; существенного влияния на фармакодинамические эффекты (объём или осмоляльность мочи) не выявлено [2].

Распределение. Объём распределения составляет 0,2–0,3 л/кг. Десмопрессин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Аналогично сублингвальным формам: незначительный печёночный метаболизм, клинически не значимый.

Элиминация. Выведение соответствует кинетике первого порядка. Период полувыведения при пероральном применении составляет 2–3,2 ч. Примерно 65% десмопрессина, попавшего в системный кровоток, выводится почками в течение 24 ч.

Особые группы. Данные по особым группам пациентов в источниках не приведены; препараты противопоказаны при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин.

• Несахарный диабет центрального генеза (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 4 лет) [2])
• Полиурия/полидипсия после гипофизэктомии или операций в области «турецкого седла» (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат (у взрослых и детей) [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 4 лет) [2])
• Первичный ночной энурез у взрослых и детей старше 5 лет (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 5 лет) [2])
• Ноктурия у взрослых, связанная с ночной полиурией, — симптоматическая терапия (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки [2])

• Гиперчувствительность к десмопрессину или любому из вспомогательных веществ.
• Привычная или психогенная полидипсия (объём мочеобразования ≥40 мл/кг/24 ч).
• Полидипсия при хроническом алкоголизме.
• Известная или подозреваемая хроническая сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения диуретиков.
• Гипонатриемия (в источнике [2] — «в том числе в анамнезе»; в [1][3] — только актуальная гипонатриемия).
• Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин).
• Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (СНАДГ).
• Детский возраст до 5 лет — для лечения несахарного диабета, полиурии/полидипсии после гипофизэктомии, первичного ночного энуреза [1][3] (до 4 лет — по [2]); до 18 лет — для симптоматической терапии ноктурии.
• Возраст ≥65 лет при применении для симптоматической терапии ноктурии.

Примечание. В источнике [2] гипонатриемия в анамнезе также является противопоказанием; в [1][3] анамнестическая гипонатриемия в этом разделе не упоминается.

• Почечная недостаточность лёгкой степени (КК более 50 мл/мин).
• Фиброз мочевого пузыря; муковисцидоз.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Артериальная гипертензия.
• Нарушения водно-электролитного баланса.
• Потенциальный риск повышения внутричерепного давления.
• Риск развития тромбозов.
• Беременность, в том числе гестозы II половины беременности (преэклампсия) [1][3]; беременность, включая преэклампсию [2].
• Пожилой возраст (≥65 лет) при применении для лечения несахарного диабета.

Беременность. Несмотря на ограниченность данных о применении десмопрессина у беременных женщин с несахарным диабетом (n=53), не отмечалось негативного действия на течение беременности или на состояние здоровья беременной, плода или новорождённого. Доклинические исследования на животных не выявили прямого или косвенного воздействия на течение беременности, внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие. Однако препарат назначают только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Режим дозирования во время беременности следует корректировать с учётом состояния пациентки. Учитывая повышенный риск развития преэклампсии, рекомендуется проводить контроль артериального давления [1][3]. Источник [2] дополнительно рекомендует контроль АД без указания преэклампсии в качестве специфического риска.

Лактация. Исследования грудного молока женщин, получавших десмопрессин в дозе 300 мкг интраназально, показали, что количество десмопрессина, которое может попасть в организм ребёнка, слишком мало и не способно повлиять на его диурез [1][3]. Источник [2] формулирует аналогично: «количество десмопрессина, попадающего в организм новорождённого с грудным молоком женщины, принимающей высокие дозы десмопрессина, значительно меньше того, которое способно повлиять на диурез».

В анализируемых инструкциях специальный раздел о влиянии на фертильность не выделен отдельно. В разделах 4.6 ОХЛП (Фертильность, беременность и лактация) данные о влиянии десмопрессина на фертильность не приведены. Раздел посвящён применению при беременности и лактации (см. раздел 17). В источниках не указано.

Таблетки подъязычные (Ноурем Экспресс) и таблетки-лиофилизат (Минирин Мелт)

Способ применения: строго под язык, НЕ ЗАПИВАТЬ ЖИДКОСТЬЮ. Принимать через некоторое время после еды.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии: Начальная доза для детей и взрослых — 60 мкг сублингвально 3 раза в сутки. Дозу корректируют по клиническому эффекту. Суточная доза — 120–720 мкг. Оптимальная поддерживающая доза — 60–120 мкг 3 раза в сутки.

Первичный ночной энурез: Начальная доза — 120 мкг на ночь сублингвально. При отсутствии эффекта — увеличение до 240 мкг. Курс непрерывного лечения — 3 месяца; решение о продолжении принимается после отмены на 1 неделю.

Ноктурия: Начальная доза — 60 мкг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 1 недели — увеличение до 120 мкг, затем до 240 мкг (не чаще 1 раза в неделю). При отсутствии ответа через 4 недели — прекратить лечение.

Пожилые пациенты (≥65 лет): противопоказано применение при ноктурии; при несахарном диабете — с осторожностью, с контролем натрия плазмы перед началом лечения, через 3 дня после начала или повышения дозы.

Таблетки (Ноурем)

Способ применения: внутрь, целиком, через некоторое время после еды. Соотношение доз с сублингвальными формами: 0,1 мг = 60 мкг, 0,2 мг = 120 мкг, 0,4 мг = 240 мкг.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии (взрослые и дети от 4 лет): Начальная доза — 0,1 мг 3 раза в сутки. Суточная доза — 0,2–1,2 мг. Оптимальная поддерживающая доза — 0,1–0,2 мг 3 раза в сутки.

Первичный ночной энурез (взрослые и дети от 5 лет): Начальная доза — 0,2 мг на ночь. При отсутствии эффекта — увеличение до 0,4 мг. Курс — до 3 месяцев.

Ноктурия (взрослые): Начальная доза — 0,1 мг на ночь. При отсутствии эффекта — увеличение до 0,2 мг, затем до 0,4 мг (не чаще 1 раза в неделю). При отсутствии ответа через 4 недели — прекратить.

Пожилые пациенты (>65 лет): применение не рекомендуется; при необходимости — контроль натрия плазмы до, через 3 дня после начала и через 3 дня после каждого повышения дозы [2].

Дети до 4 лет: безопасность и эффективность не установлены [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Часто [1][2][3]

Обезвоживание* — Частота неизвестна [1][2][3]

Гипернатриемия* — Частота неизвестна [1][2][3]

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто [1][2][3]

Спутанность сознания* — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1][2][3]

Головокружение — Нечасто [1][2][3]

Сонливость — Редко [1][2][3]

Парестезия — Редко [1][2][3]

Астения* — Частота неизвестна [1][2][3]

Судороги* — Частота неизвестна [1][2][3]

Кома — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Нечасто [1][2][3]

Ортостатическая гипотензия — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто [1][2][3]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1][2][3]

Боль в животе — Часто [1][2][3]

Диарея — Часто [1][2][3]

Запор — Часто [1][2][3]

Рвота — Часто [1][2][3]

Диспепсия — Нечасто [1][2][3]

Метеоризм — Нечасто [1][2][3]

Вздутие живота — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Усиление потоотделения — Нечасто [1][2][3]

Кожный зуд — Нечасто [1][2][3]

Кожная сыпь — Нечасто [1][2][3]

Крапивница — Нечасто [1][2][3]

Аллергический дерматит — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто [1][2][3]

Миалгия — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции мочевого пузыря — Нечасто [1][2][3]

Нарушение мочевыведения — Нечасто [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Нечасто [1][2][3]

Чувство усталости — Нечасто [1][2][3]

Чувство дискомфорта — Частота неизвестна [1][2][3]

Боль в груди — Частота неизвестна [1][2][3]

Гриппоподобный синдром — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности ферментов печени — Частота неизвестна [1][2][3]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела* — Частота неизвестна [1][2][3]

Гипокалиемия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Часто [1][2][3]

Психические нарушения

Эмоциональная лабильность — Часто [1][2][3]

Проявление агрессии — Часто [1][2][3]

Тревожность — Нечасто [1][2][3]

Ночные кошмары — Нечасто [1][2][3]

Резкая смена настроения — Нечасто [1][2][3]

Изменение поведения — Частота неизвестна [1][2][3]

Эмоциональные расстройства — Частота неизвестна [1][2][3]

Депрессия — Частота неизвестна [1][2][3]

Галлюцинации — Частота неизвестна [1][2][3]

Бессонница — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1][2][3]

Сонливость — Нечасто [1][2][3]

Нарушение внимания — Частота неизвестна [1][2][3]

Психомоторная гиперактивность — Частота неизвестна [1][2][3]

Конвульсии/судороги — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Нечасто [1][2][3]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто [1][2][3]

Тошнота — Часто [1][2][3]

Рвота — Часто [1][2][3]

Диарея — Часто [1][2][3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит — Нечасто [1][2][3]

Кожная сыпь — Нечасто [1][2][3]

Усиление потоотделения — Нечасто [1][2][3]

Крапивница — Нечасто [1][2][3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции мочевого пузыря — Нечасто [1][2][3]

Нарушение мочевыведения — Нечасто [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Часто [1][2][3]

Чувство усталости — Часто [1][2][3]

Раздражительность — Нечасто [1][2][3]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомы передозировки могут возникнуть при применении чрезмерно высокой дозы или при избыточном потреблении жидкости одновременно или вскоре после приёма десмопрессина. Проявления: увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, головная боль, тошнота; в тяжёлых случаях — гипергидратация (водная интоксикация), сопровождающаяся судорогами, спутанностью или потерей сознания. Источник [2] дополнительно указывает повышенный риск гипонатриемии при передозировке. Передозировка может наблюдаться у детей раннего возраста в связи с недостаточно тщательным подбором дозы.

Лечение. В зависимости от выраженности — уменьшить дозу, увеличить интервал между приёмами или прекратить лечение. При подозрении на отёк головного мозга — немедленная госпитализация в отделение реанимации. При появлении судорог — немедленная интенсивная терапия. Специфический антидот не известен. Для индукции диуреза возможно применение диуретиков (фуросемид) с одновременным контролем электролитов плазмы крови.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты способствуют стимуляции выработки АДГ (СНАДГ), усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. При одновременном применении необходим тщательный контроль АД, концентрации натрия в плазме крови и объёма мочи; рекомендуется уменьшить потребление жидкости [1][2][3].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС вызывают СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. Необходим контроль натрия плазмы крови; рекомендуется снижение потребления жидкости при сочетанном применении [1][2][3].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП (в том числе индометацин) усиливают антидиуретический эффект десмопрессина; предположительно через ингибирование простагландинов, модулирующих почечный водный транспорт. Рекомендуется снизить потребление жидкости, контролировать натрий плазмы и массу тела [1][2][3].

Лоперамид

При одновременном применении с лоперамидом возможно троекратное повышение концентрации десмопрессина в плазме вследствие снижения моторики кишечника и увеличения времени всасывания, что существенно повышает риск задержки жидкости и гипонатриемии. Предполагается, что другие препараты, снижающие тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, могут оказывать аналогичное действие. Следует избегать совместного применения [1][2][3].

Окситоцин

Одновременный приём с окситоцином может повышать антидиуретическое действие десмопрессина и снижать маточную перфузию. Необходим контроль АД, концентрации натрия плазмы крови и объёма мочи [1][2][3].

Клофибрат

Клофибрат вызывает СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. Тщательный контроль АД, натрия плазмы и объёма мочи [1][2][3].

Хлорпромазин

Хлорпромазин стимулирует секрецию АДГ, потенцируя антидиуретический эффект десмопрессина. Необходимо снизить потребление жидкости; мониторинг натрия плазмы [1][2][3].

Хлорпропамид

Хлорпропамид усиливает секрецию или чувствительность к АДГ, потенцируя антидиуретический эффект десмопрессина. Контроль натрия плазмы, объёма мочи, массы тела [1][2][3].

Карбамазепин

Карбамазепин вызывает СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. Необходимо снизить потребление жидкости; контроль натрия плазмы [1][2][3].

Глибенкламид

Глибенкламид снижает антидиуретический эффект десмопрессина (механизм окончательно не установлен). Мониторинг антидиуретического эффекта; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [1][2][3].

Препараты лития

Литий снижает чувствительность собирательных трубочек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет), ослабляя антидиуретический эффект десмопрессина. Мониторинг антидиуретического ответа; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [1][2][3].

Взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися в печени

Маловероятно, поскольку десмопрессин не оказывает существенного влияния на печёночный метаболизм (данные исследований in vitro) [1][2][3].

При рините назначать сублингвально. Во избежание водной интоксикации следует ограничить употребление жидкости.

При применении десмопрессина в качестве диагностического средства, а также при внутривенном введении повторных доз не следует проводить форсированную гидратацию (внутрь или парентерально), пациент должен принимать столько жидкости, сколько требуется для утоления жажды.

Применение для исследования концентрационной способности почек у детей в возрасте до 1 года следует проводить только в условиях стационара.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения может возникнуть головная боль и головокружение, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, и управлении транспортными средствами.