Десмопрессин (Desmopressin)

Почки и мочевыводящие пути. Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона, повышая реабсорбцию воды. Это приводит к уменьшению объёма выделяемой мочи, повышению осмолярности мочи с одновременным снижением осмолярности плазмы крови, снижению частоты мочеиспусканий и уменьшению ноктурии. Антидиуретическое действие при пероральном применении в дозе 0,1 мг сохраняется до 8 часов [2].

Гипофиз и гипоталамус. Десмопрессин — структурный аналог естественного пептидного гормона гипоталамуса аргинин-вазопрессина (АДГ), полученный путём дезаминирования цистеина в 1-й позиции и замещения L-аргинина D-аргинином в 8-й позиции. Эти модификации обеспечивают существенную пролонгацию антидиуретического действия и отсутствие (или минимальное) действия на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с нативным аргинин-вазопрессином.

Сердечно-сосудистая система. В терапевтических дозах десмопрессин практически лишён вазопрессорного действия на гладкую мускулатуру сосудов [1][3]. У таблеток (пероральная форма) [2] указано «менее выраженное» действие на сосуды по сравнению с нативным вазопрессином (различие в формулировке между источниками).

Водно-электролитный баланс. Вследствие задержки свободной воды при избыточном потреблении жидкости или передозировке возможны гипонатриемия и гипергидратация. Наибольший риск — у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и при исходно низком уровне натрия в плазме.

Примечание. Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Таблетки подъязычные (Ноурем Экспресс) и таблетки-лиофилизат (Минирин Мелт)

Всасывание. Максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигается в течение 0,5–2 ч (t_max) после сублингвального применения и прямо пропорциональна принятой дозе: при применении 200, 400 и 800 мкг С_max составляла 14, 30 и 65 пг/мл соответственно. Биодоступность десмопрессина в сублингвальной форме составляет около 0,25%. Одновременный приём пищи может снижать степень и скорость абсорбции на 40%.

Распределение. Десмопрессин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Согласно исследованиям микросом печени in vitro, незначительная часть десмопрессина метаболизируется в печени; метаболизм in vivo не имеет существенного значения.

Элиминация. Десмопрессин выводится почками. Период полувыведения при сублингвальном применении составляет 2,8 ч.

Особые группы. Данные по особым группам пациентов в источниках не приведены.

Таблетки (Ноурем)

Всасывание. При пероральном применении всасывание из ЖКТ быстрое. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 0,08–0,16%. Одновременный приём пищи снижает степень абсорбции из ЖКТ на 40%. Стандартная диета, содержащая 27% жира, приводит к снижению абсорбции (количество и длительность) при приёме внутрь; существенного влияния на фармакодинамические эффекты (объём или осмоляльность мочи) не выявлено [2].

Распределение. Объём распределения составляет 0,2–0,3 л/кг. Десмопрессин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Аналогично сублингвальным формам: незначительный печёночный метаболизм, клинически не значимый.

Элиминация. Выведение соответствует кинетике первого порядка. Период полувыведения при пероральном применении составляет 2–3,2 ч. Примерно 65% десмопрессина, попавшего в системный кровоток, выводится почками в течение 24 ч.

Особые группы. Данные по особым группам пациентов в источниках не приведены; препараты противопоказаны при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин.

Таблетки, диспергируемые в полости рта (Антиква Рапид)

Всасывание. Приём пищи снижает абсорбцию препарата и его эффективность, поэтому таблетки принимают через некоторое время после еды. Дозировки соотносятся с обычными таблетками как 60 мкг = 0,1 мг и 120 мкг = 0,2 мг [4].

Биотрансформация. По результатам исследования микросом печени in vitro десмопрессин не оказывает существенного влияния на печёночный метаболизм; исследования in vivo не проводились [4].

Спрей назальный дозированный (Апо-Десмопрессин)

Всасывание. Биодоступность при интраназальном введении составляет около 10 %. После введения 20 мкг десмопрессин обнаруживается в плазме через 15 минут; максимальная концентрация достигается через 1 час. Антидиуретическая активность проявляется через 15–30 минут после введения дозы, достигает клинически значимой в течение 1 часа и остаётся высокой в течение 8 часов [5].

Распределение. Десмопрессин связывается с белками плазмы в очень незначительной степени. Выводится с грудным молоком в низкой концентрации [5].

Биотрансформация. Метаболизируется преимущественно в печени и почках; дезаминирование цистеина в 1-м положении придаёт устойчивость к ферментативному распаду, что обусловливает существенно более длительный период полувыведения по сравнению с вазопрессином. Сведений об энтеропечёночной циркуляции и о фармакологической активности метаболитов нет [5].

Элиминация. Период полувыведения составляет около 4 часов [5].

• Несахарный диабет центрального генеза (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 4 лет) [2])
• Полиурия/полидипсия после гипофизэктомии или операций в области «турецкого седла» (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат (у взрослых и детей) [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 4 лет) [2])
• Первичный ночной энурез у взрослых и детей старше 5 лет (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки (у взрослых и детей от 5 лет) [2])
• Ноктурия у взрослых, связанная с ночной полиурией, — симптоматическая терапия (Таблетки подъязычные, таблетки-лиофилизат [1][3]; таблетки [2])
• Диагностический тест на концентрационную способность почек Спрей назальный дозированный [5]

– Гиперчувствительность к десмопрессину.

– Привычная или психогенная полидипсия (объём мочеобразования ≥40 мл/кг/24 ч).

– Полидипсия при хроническом алкоголизме.

– Известная или подозреваемая хроническая сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения диуретиков.

– Гипонатриемия (в источнике [2] — «в том числе в анамнезе»; в [1][3] — только актуальная гипонатриемия).

– Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин).

– Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (СНАДГ).

– Детский возраст до 5 лет — для лечения несахарного диабета, полиурии/полидипсии после гипофизэктомии, первичного ночного энуреза [1][3] (до 4 лет — по [2]); до 18 лет — для симптоматической терапии ноктурии.

– Возраст ≥65 лет при применении для симптоматической терапии ноктурии.

Дополнительно для спрея назального [5]:

– Анурия; отёчный синдром различного генеза.

– Гипоосмолярность плазмы крови.

– Декомпенсированная сердечная недостаточность (в том числе в анамнезе); необходимость применения терапии диуретиками.

– Предрасположенность к тромбозам.

– Аллергический ринит, заложенность носа, отёк и рубцовые изменения слизистой оболочки носа, инфекции верхних дыхательных путей.

– Нарушение сознания.

В источнике [2] гипонатриемия в анамнезе также является противопоказанием; в [1][3] анамнестическая гипонатриемия в этом разделе не упоминается.

– Почечная недостаточность лёгкой степени (КК более 50 мл/мин).

– Фиброз мочевого пузыря; муковисцидоз.

– Ишемическая болезнь сердца.

– Артериальная гипертензия.

– Нарушения водно-электролитного баланса.

– Потенциальный риск повышения внутричерепного давления.

– Риск развития тромбозов.

– Беременность, в том числе гестозы II половины беременности (преэклампсия) [1][3]; беременность, включая преэклампсию [2].

– Пожилой возраст (≥65 лет) при применении для лечения несахарного диабета.

– Детский возраст до 1 года — для спрея назального [5].

– Муковисцидоз; нарушения, при которых гипергидратация организма может представлять опасность (нарушение функции почек, сердечная недостаточность, проведение анестезии) [5].

Беременность

Данные по применению десмопрессина у беременных с несахарным диабетом (n=53) ограничены, но негативного влияния на течение беременности, плод или новорождённого не выявлено. Доклинические исследования также не показали рисков. Препарат назначают только при превышении пользы для матери над потенциальным риском для плода, дозу корректируют. Рекомендуется контроль артериального давления из-за повышенного риска преэклампсии [1][3]; в [2] контроль АД указан без акцента на преэклампсию.

Лактация

При интраназальном приёме 300 мкг количество десмопрессина, попадающее в грудное молоко, слишком мало, чтобы влиять на диурез ребёнка [1][2][3].

Данных о влияние на фертильность нет.

Таблетки подъязычные (Ноурем Экспресс) и таблетки-лиофилизат (Минирин Мелт)

Способ применения: строго под язык, НЕ ЗАПИВАТЬ ЖИДКОСТЬЮ. Принимать через некоторое время после еды.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии:

Начальная доза для детей и взрослых — 60 мкг сублингвально 3 раза в сутки. Дозу корректируют по клиническому эффекту. Суточная доза — 120–720 мкг. Оптимальная поддерживающая доза — 60–120 мкг 3 раза в сутки.

Первичный ночной энурез:

Начальная доза — 120 мкг на ночь сублингвально. При отсутствии эффекта — увеличение до 240 мкг. Курс непрерывного лечения — 3 месяца; решение о продолжении принимается после отмены на 1 неделю.

Ноктурия:

Начальная доза — 60 мкг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 1 недели — увеличение до 120 мкг, затем до 240 мкг (не чаще 1 раза в неделю). При отсутствии ответа через 4 недели — прекратить лечение.

Пожилые пациенты (≥65 лет): противопоказано применение при ноктурии; при несахарном диабете — с осторожностью, с контролем натрия плазмы перед началом лечения, через 3 дня после начала или повышения дозы.

Таблетки (Ноурем)

Способ применения: внутрь, целиком, через некоторое время после еды. Соотношение доз с сублингвальными формами: 0,1 мг = 60 мкг, 0,2 мг = 120 мкг, 0,4 мг = 240 мкг.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии (взрослые и дети от 4 лет):

Начальная доза — 0,1 мг 3 раза в сутки. Суточная доза — 0,2–1,2 мг. Оптимальная поддерживающая доза — 0,1–0,2 мг 3 раза в сутки.

Первичный ночной энурез (взрослые и дети от 5 лет):

Начальная доза — 0,2 мг на ночь. При отсутствии эффекта — увеличение до 0,4 мг. Курс — до 3 месяцев.

Ноктурия (взрослые):

Начальная доза — 0,1 мг на ночь. При отсутствии эффекта — увеличение до 0,2 мг, затем до 0,4 мг (не чаще 1 раза в неделю). При отсутствии ответа через 4 недели — прекратить.

Пожилые пациенты (>65 лет): применение не рекомендуется; при необходимости — контроль натрия плазмы до, через 3 дня после начала и через 3 дня после каждого повышения дозы [2].

Дети до 4 лет: безопасность и эффективность не установлены [2].

Таблетки, диспергируемые в полости рта (Антиква Рапид)

Способ применения: внутрь. Держать во рту до полного растворения, НЕ ЗАПИВАТЬ ЖИДКОСТЬЮ. Принимать через некоторое время после еды, так как приём пищи снижает абсорбцию и эффективность. Таблетки не следует брать мокрыми руками. Соотношение доз с обычными таблетками: 60 мкг = 0,1 мг; 120 мкг = 0,2 мг.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии:

Начальная доза — 60 мкг 3 раза в сутки. Далее дозу изменяют в зависимости от наступления терапевтического эффекта. Рекомендуемая суточная доза — 120–720 мкг; оптимальная поддерживающая доза — 60–120 мкг 3 раза в сутки. В начале лечения дозу определяет врач индивидуально с учётом осмолярности и объёма мочи; в ходе терапии контролируют продолжительность сна и водно-электролитный баланс.

Первичный ночной энурез:

Начальная доза — 120 мкг на ночь. При отсутствии эффекта — увеличение до 240 мкг. Рекомендуемый курс непрерывного лечения — 3 месяца; решение о продолжении принимается по клиническим данным после отмены препарата на 1 неделю.

Ноктурия:

Начальная доза — 60 мкг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 1 недели — увеличение до 120 мкг, затем до 240 мкг, с частотой повышения не более 1 раза в неделю. Если через 4 недели лечения и коррекции дозы адекватного клинического эффекта нет, продолжать приём не рекомендуется.

Пожилые пациенты (≥65 лет): при ноктурии противопоказано; при несахарном диабете — с осторожностью, с определением натрия плазмы до начала лечения, через 3 дня после начала или повышения дозы и при необходимости в ходе терапии.

Дети до 5 лет: противопоказано [4].

Спрей назальный дозированный (Апо-Десмопрессин)

Способ применения: интраназально; одно нажатие на дозирующее устройство соответствует 10 мкг.

Первичный ночной энурез (дети от 5 лет и взрослые до 65 лет с нормальной концентрационной способностью почек):

Начальная доза — 20 мкг (по одному нажатию, 10 мкг, в каждый носовой ход) на ночь перед сном. При необходимости дозу увеличивают до 40 мкг (по два нажатия в каждый носовой ход). Решение о продолжении лечения принимается через 3 месяца непрерывной терапии по клиническим данным после отмены на 1 неделю. Приём жидкости ограничивают до минимума (только для утоления жажды) за 1 час до и в течение 8 часов после введения.

Несахарный диабет центрального генеза:

Доза подбирается индивидуально; средняя суточная доза у взрослых — 10–40 мкг, у детей — 10–20 мкг. Суточная доза может вводиться однократно или делиться на 2–3 приёма.

Тест на концентрационную способность почек:

Взрослые — 40 мкг; дети старше 1 года — 10–20 мкг; дети до 1 года — 10 мкг. Сразу после введения пациент опорожняет мочевой пузырь; в течение теста и 4 часов после его окончания (всего 8 часов) отбирают 2 порции мочи для измерения осмоляльности. Во время теста приём жидкости ограничивают: объём за 1 час до исследования и в течение 8 часов после не должен превышать 0,5 л. Нормальный показатель осмоляльности мочи для большинства пациентов — 800 мОсм/кг; у детей концентрация мочи 600 мОсм/кг должна достигаться в течение 5 часов после введения. У детей до 1 года тест проводится только в условиях стационара [5]

Применение препарата без сопутствующего ограничения потребления жидкости может привести к задержке жидкости и/или гипонатриемии.

Взрослые (данные клинических исследований у пациентов с ноктурией N=1557 и пострегистрационного применения по всем показаниям, в т.ч. несахарный диабет):

\ Нежелательные реакции, отмеченные \, наблюдались только у пациентов с несахарным диабетом [1][2]; в [3] — только астения отмечена как связанная с несахарным диабетом.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Дети (данные клинических исследований для лечения первичного ночного энуреза N=1923 и пострегистрационного применения):

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным

Симптомы. Симптомы передозировки могут возникнуть при применении чрезмерно высокой дозы или при избыточном потреблении жидкости одновременно или вскоре после приёма десмопрессина. Проявления: увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, головная боль, тошнота; в тяжёлых случаях — гипергидратация (водная интоксикация), сопровождающаяся судорогами, спутанностью или потерей сознания. Источник [2] дополнительно указывает повышенный риск гипонатриемии при передозировке. Передозировка может наблюдаться у детей раннего возраста в связи с недостаточно тщательным подбором дозы.

Лечение. В зависимости от выраженности — уменьшить дозу, увеличить интервал между приёмами или прекратить лечение. При подозрении на отёк головного мозга — немедленная госпитализация в отделение реанимации. При появлении судорог — немедленная интенсивная терапия. Специфический антидот не известен. Для индукции диуреза возможно применение диуретиков (фуросемид) с одновременным контролем электролитов плазмы крови.

Для спрея назального [5]: передозировка повышает риск задержки жидкости и приводит к судорогам. Симптомами передозировки являются головная боль, тошнота и умеренные спазмы в животе. При возникновении гипонатриемии лечение необходимо немедленно отменить и ограничить потребление жидкости до нормализации уровня натрия в сыворотке; в тяжёлых случаях — медленная внутривенная инфузия концентрированных солевых растворов одновременно с фуросемидом.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты способствуют стимуляции выработки АДГ (СНАДГ), усиливая антидиуретический эффект десмопрессина.

Рекомендация: При одновременном применении необходим тщательный контроль АД, концентрации натрия в плазме крови и объёма мочи; рекомендуется уменьшить потребление жидкости [1][2][3][4].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС вызывают СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. Рекомендация: Необходим контроль натрия плазмы крови; рекомендуется снижение потребления жидкости при сочетанном применении [1][2][3][4].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП (в том числе индометацин) усиливают антидиуретический эффект десмопрессина; предположительно через ингибирование простагландинов, модулирующих почечный водный транспорт.

Рекомендуется снизить потребление жидкости, контролировать натрий плазмы и массу тела [1][2][3][4].

Лоперамид

При одновременном применении с лоперамидом возможно троекратное повышение концентрации десмопрессина в плазме вследствие снижения моторики кишечника и увеличения времени всасывания, что существенно повышает риск задержки жидкости и гипонатриемии. Предполагается, что другие препараты, снижающие тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, могут оказывать аналогичное действие. Следует избегать совместного применения [1][2][3][4].

Окситоцин

Одновременный приём с окситоцином может повышать антидиуретическое действие десмопрессина и снижать маточную перфузию.

Рекомендация: Необходим контроль АД, концентрации натрия плазмы крови и объёма мочи [1][2][3][4].

Клофибрат

Клофибрат вызывает СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина. Рекомендация: Тщательный контроль АД, натрия плазмы и объёма мочи [1][2][3][4].

Хлорпромазин

Хлорпромазин стимулирует секрецию АДГ, потенцируя антидиуретический эффект десмопрессина.

Рекомендация: Необходимо снизить потребление жидкости; мониторинг натрия плазмы [1][2][3][4].

Хлорпропамид

Хлорпропамид усиливает секрецию или чувствительность к АДГ, потенцируя антидиуретический эффект десмопрессина.

Рекомендация: Контроль натрия плазмы, объёма мочи, массы тела [1][2][3][4].

Карбамазепин

Карбамазепин вызывает СНАДГ, усиливая антидиуретический эффект десмопрессина.

Рекомендация: Необходимо снизить потребление жидкости; контроль натрия плазмы [1][2][3][4].

Глибенкламид

Глибенкламид снижает антидиуретический эффект десмопрессина (механизм окончательно не установлен).

Рекомендация: Мониторинг антидиуретического эффекта; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [1][2][3][4].

Препараты лития

Литий снижает чувствительность собирательных трубочек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет), ослабляя антидиуретический эффект десмопрессина. Рекомендация: Мониторинг антидиуретического ответа; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [1][2][3][4].

Тетрациклины

Тетрациклин ослабляет антидиуретическое действие десмопрессина.

Рекомендация: Необходим контроль антидиуретического ответа; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [5].

Норэпинефрин

Норэпинефрин ослабляет антидиуретическое действие десмопрессина.

Рекомендация: Необходим контроль антидиуретического ответа [5].

Буформин (глибутид)

Буформин ослабляет антидиуретическое действие десмопрессина.

Рекомендация: Необходим контроль антидиуретического ответа; при необходимости — коррекция дозы десмопрессина [5].

Гипертензивные (вазопрессорные) средства

Десмопрессин усиливает действие гипертензивных средств.

Рекомендация: Необходим контроль артериального давления при сочетанном применении [5].

– Во избежание задержки жидкости и/или гипонатриемии у пациентов с первичным ночным энурезом необходимо в обязательном порядке ограничивать до минимума приём жидкости за 1 ч до и в течение 8 ч после приёма препарата. При первичном ночном энурезе прием жидкости возможен только при появлении чувства жажды [2].

– При появлении симптомов гипонатриемии (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, увеличение массы тела; в тяжёлых случаях — отёк мозга, судороги, кома) лечение следует прекратить и скорректировать дозу.

– При лечении ночного энуреза у детей и подростков наблюдались случаи отёка мозга и судорог (в том числе у здоровых детей). Наиболее высок риск в первую неделю приёма.

– Наиболее часто гипонатриемия развивается у пациентов пожилого возраста (>65 лет) и у пациентов с исходно низкой концентрацией натрия. Повышение дозы должно проводиться с большой осторожностью.

– Пациентам старше 65 лет необходимо определять концентрацию натрия в плазме до начала лечения, через 3 дня после начала или повышения дозы, а также при необходимости в ходе терапии.

– Для диагностики ночной полиурии у пациентов с ноктурией не менее чем за 2 дня до начала лечения необходимо следить за частотой и объёмом мочевыведения. Ночная полиурия — мочеобразование, превышающее ёмкость мочевого пузыря или более 1/3 суточного объёма мочи.

– Перед применением необходимо исключить органические причины полиурии, ноктурии и энуреза: гиперплазия предстательной железы, инфекции мочевыводящих путей, нефролитиаз, опухоли мочевого пузыря, нарушение работы сфинктера, полидипсия, нарушение гликемического контроля при сахарном диабете.

– Перед началом лечения необходимо провести терапию недостаточности функции коры надпочечников или щитовидной железы.

– Пациенты (и родители детей) должны быть проинформированы о необходимости прекратить приём и ограничить потребление жидкости в случае рвоты, диареи, системных инфекционных заболеваний и повышения температуры; возобновить приём — только после нормализации водно-электролитного баланса.

– Для снижения риска гипонатриемии необходимо уменьшить потребление жидкости при сопутствующем применении препаратов, вызывающих СНАДГ (трициклические антидепрессанты, СИОЗС, хлорпромазин, хлорпропамид, карбамазепин), а также НПВП.

– В ходе лечения необходимо контролировать изменение массы тела.

– При применении у пациентов с артериальной гипертензией или хроническим заболеванием почек возможно развитие нежелательных реакций.

– Безопасность препарата при длительном приёме при ночном энурезе не исследовалась.

– Для спрея назального [5]: особую осторожность следует проявлять у пациентов с риском внутричерепной гипертензии, с нарушением водного и/или электролитного баланса, а также при состояниях, при которых гипергидратация организма может представлять опасность (нарушение функции почек, сердечная недостаточность, муковисцидоз, проведение анестезии).

– Перед назначением спрея назального необходимо исключить психогенную полидипсию и алкоголизм [5].

– Тест на концентрационную способность почек у детей до 1 года проводится только в условиях стационара [5].

– Пожилым пациентам и детям младше 12 лет при применении спрея рекомендуется ограничение потребления жидкости после ужина из-за повышенного риска её задержки в организме [5]

В настоящее время данные о возможном влиянии десмопрессина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

Тем не менее применение препарата может привести к развитию таких нежелательных реакций, как головокружение и головная боль, которые могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.