Дексмедетомидин (Dexmedetomidine)

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приёме в качестве монотерапии здоровыми пациентами. Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ). В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седатированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведённые вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга. Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ 0,971–1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922–1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от лёгкой до умеренной седации (по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS) от 0 до -3) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли, по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Седация детей в условиях ОАРИТ. Эффективность и безопасность дексмедетомидина для седации в ОАРИТ была изучена в группе детей 12–17 лет (n = 57). Седация дексмедетомидином проводилась до 5 суток в виде внутривенной инфузии без насыщающей дозы, начальная доза составила 0,7 мкг/кг/ч с возможностью титрования в диапазоне 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92 % пациентов (95 % ДИ: 86,04–95,80 %) находились в целевом уровне седации, 98,2 % пациентам (95 % ДИ: 87,76–99,77 %) не требовалась дополнительная терапия седативными препаратами. Доказательство эффективности у детей было выявлено ранее в дозоконтролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 часов, но не превышающем 24 часа. Нет данных по применению препарата свыше 24 ч у возрастной группы до 12 лет. Информация по применению препарата у новорождённых (28–44 недели беременности) очень ограничена и описывает только использование низких доз (≤0,2 мкг/кг/час). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс определяется частотой сердечных сокращений. В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n = 778), составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получающих либо мидазолам (n = 338), либо пропофол (n = 275). Это нежелательное явление было отмечено как лёгкое в 1 случае, средней тяжести в 3 случаях. Седация при проведении анестезиологического пособия у взрослых пациентов во время диагностических и хирургических манипуляций/седации в сознании. Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований. В Исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым выполняли определённые процедуры/операции под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129), или 0,5 мкг/кг (n = 134), или плацебо (физиологический раствор: n = 63) в течение более 10 минут, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/ч, титруемую от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, достигших целевого уровня седации (шкала OAA/S ≤ 4) без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составило 54 % в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и 40 % в группе 0,5 мкг/кг, в сравнении с 3 % в группе плацебо. В Исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохранённом сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (n = 50) свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составило 53 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 14 % в группе плацебо.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т1/2α), равным 6 минутам. Среднее значение терминального периода полувыведения (Т1/2) приблизительно равно 1,9–2,5 часа (min – 1,35, max – 3,68 часа), среднее значение равновесного объёма распределения (Vss) приблизительно равно 1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Cl, равнялась 69 кг. У пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 часа плазменная фармакокинетика сопоставима: расчётные параметры — Т1/2 приблизительно равен 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 л, Cl — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней.

Связь с белками плазмы дексмедетомидина приблизительно 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Биотрансформация. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трём метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит Н-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путём гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, Н-3 образуется за счёт окисления имидазольного кольца. Образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

Элиминация. После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметил-дексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметил-дексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы. Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина, по сравнению со здоровыми добровольцами, не изменяется. У лиц с печёночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы: средняя доля несвязанной фракции колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжёлой печёночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печёночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печёночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы: средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев, средний Т1/2 удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 часов соответственно. У детей (от новорождённых, рождённых на 28–44 неделе беременности, до детей возраста 17 лет) период полувыведения дексмедетомидина (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорождённых (до 1 месяца) наблюдается более длительный период; в возрастных группах от 1 месяца до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период; у новорождённых (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах, в связи с незрелостью.

• Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает возбуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мкг/мл)
• Седация у неинтубированных взрослых пациентов от 18 лет до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании (Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мкг/мл)

• Гиперчувствительность к дексмедетомидину.
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
• Неконтролируемая артериальная гипотензия.
• Острая цереброваскулярная патология.
• Детский возраст до 12 лет (для показания «седация при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании» — детский возраст до 18 лет).

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) — повышенный риск гипотензии, особенно при использовании нагрузочной дозы.
• Сопутствующая брадикардия (частота сердечных сокращений <60 в мин).
• Артериальная гипотензия, в том числе хроническая, рефрактерная к вазоконстрикторам; гиповолемия; сниженный функциональный резерв.
• Тяжёлая желудочковая дисфункция.
• Поражение вегетативной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга).
• Ишемическая болезнь сердца, тяжёлые цереброваскулярные заболевания.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Тяжёлые неврологические состояния (черепно-мозговая травма, состояния после нейрохирургических операций), особенно при необходимости глубокой седации.
• Предрасположенность к злокачественной гипертермии.
• Одновременное применение спинальной или эпидуральной анестезии.
• Пациенты, занимающиеся спортом, с низкой частотой сердечных сокращений — повышенная чувствительность к отрицательному хронотропному эффекту.

Беременность. Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексмедетомидин не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Лактация. Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения терапии дексмедетомидином должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов и самок. Данные в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека отсутствуют.

Только для стационара. Дексмедетомидин должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии, либо специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологического пособия. Вводится только после разведения в виде внутривенных инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат). Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мкг/мл (седация в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, взрослые и дети старше 12 лет): пациентов, которым проводится искусственная вентиляция лёгких и седация, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, с последующей коррекцией дозы в пределах диапазона от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации, в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа. Не следует превышать максимальную дозировку в 1,4 мкг/кг/ч; пациенты, не достигшие должного уровня седации при максимальной дозировке, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат. Введение насыщающей дозы в ОАРИТ не рекомендуется (повышается частота нежелательных лекарственных реакций); при необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта. Опыт применения препарата в течение более чем 14 дней отсутствует; при применении более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента. У пациентов пожилого возраста и с нарушением функции почек коррекции дозы обычно не требуется; у пациентов с нарушением функции печени показано снижение поддерживающей дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мкг/мл (седация при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании, взрослые от 18 лет): введение начинают с нагрузочной дозы в виде инфузии 1,0 мкг/кг в течение 10 минут (для менее инвазивных вмешательств, например офтальмологических операций, — 0,5 мкг/кг в течение 10 минут); поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. У пациентов пожилого возраста и с нарушением функции почек коррекции дозы обычно не требуется; у пациентов с нарушением функции печени показано снижение поддерживающей дозы. Данных по применению у детей до 18 лет для этого показания недостаточно.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий: препарат допустимо разводить в 5 % растворе декстрозы, растворе Рингера, 20 % маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида до достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мл). Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешивания компонентов; до введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета.

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, гипогликемия — Часто

Метаболический ацидоз, гипоальбуминемия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Ажитация — Часто

Галлюцинации — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Очень часто

Ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия — Часто

Атриовентрикулярная блокада, снижение сердечного выброса, остановка сердца — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Снижение или повышение артериального давления — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания — Очень часто

Одышка, апноэ — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта — Часто

Вздутие живота — Нечасто

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Синдром «отмены», гипертермия — Часто

Неэффективность лекарственного средства, жажда — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны эндокринной системы

Несахарный диабет — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидином. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребёнка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки были брадикардия, снижение артериального давления, повышение артериального давления, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение. В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжёлой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Средства для анестезии, седативные, снотворные средства и наркотические анальгетики

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при одновременном применении с пропофолом, изофлураном, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено, однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Ингибирование ферментов CYP, включая изофермент CYP2B6, дексмедетомидином было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с изоферментом CYP2B6.

Субстраты изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4; такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

Лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию (например, β-адреноблокаторы)

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Область применения. Дексмедетомидин предназначен для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, а также в операционной и при проведении диагностических вмешательств; применение в других условиях не рекомендуется.

Мониторинг. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ. Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии, которая должна быть незамедлительно применена при наличии показаний; сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Восстановление после применения. Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжать тщательный мониторинг в течение не менее одного часа (или дольше, в зависимости от состояния пациента); медицинское наблюдение должно продолжаться в течение ещё одного часа для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента. Выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами; пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности в течение соответствующего времени.

Способ введения. Не следует вводить дексмедетомидин болюсно; не рекомендуется использовать нагрузочную дозу в условиях ОАРИТ. Допускается одновременное применение альтернативного седативного средства, особенно в первые часы лечения острого возбуждения или во время проведения медицинских процедур. Во время седации при проведении анестезиологического пособия можно применять малые дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

Глубина седации. Некоторые пациенты, получающие дексмедетомидин, легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции; при отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата. Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить — вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Ограничения по применению. Дексмедетомидин не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов. Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе. Не рекомендуется применять дексмедетомидин для контролируемой пациентами седации (соответствующие данные отсутствуют).

Совместное применение с седативными и сердечно-сосудистыми средствами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Пациенты пожилого возраста. Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть склонны к гипотензии, в частности при использовании нагрузочной дозы и при проведении процедур; необходимо рассмотреть возможность снижения дозы.

Сердечно-сосудистые эффекты. Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам с серьёзной нестабильностью гемодинамики. При введении пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность: данные о влиянии применения препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений <60 ограничены, такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и при снижении дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂-адренорецепторов; были описаны случаи блокады синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или атриовентрикулярной блокадой.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как и у пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилых, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объёма циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов. У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Артериальная гипертензия. Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОАРИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Ишемические состояния. Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большое значение для пациентов с ишемической болезнью сердца или с тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями. Состояние таких пациентов должно тщательно мониторироваться. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует снизить дозу препарата или прекратить его введение.

Спинальная и эпидуральная анестезия. Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикардии.

Печёночная недостаточность. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмерной седации и пролонгации эффектов.

Неврологические состояния. Опыт применения дексмедетомидина при тяжёлых неврологических состояниях (черепно-мозговая травма, состояния после нейрохирургических операций) ограничен, поэтому препарат должен применяться с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Синдром отмены. При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром «отмены». При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Гипертермия. Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Лечение дексмедетомидином следует прекратить в случае длительной необъяснимой лихорадки; не рекомендуется применять препарат пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии.

Несахарный диабет. Сообщалось о развитии несахарного диабета в связи с лечением дексмедетомидином. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить применение дексмедетомидина, проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после получения дексмедетомидина для седации при проведении анестезиологического пособия.