Дазатиниб (Dasatinib)

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб является мощным субнаномолярным ингибитором киназы BCR-ABL с активностью при концентрации 0,6–0,8 нмоль/мл. Он связывается как с неактивной, так и с активной конформацией фермента BCR-ABL.

Фармакодинамические эффекты. В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена BCR-ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации T315I.

Всасывание. Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация (C_max) дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5–3 часа у взрослых и через 0,5–6 часов у детей всех возрастных групп. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14 %; после приема пищи с низким содержанием жира — на 21 %. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение. Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96 %.

Биотрансформация. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14С]-дазатиниба здоровыми добровольцами 29 % радиоактивности в плазме крови приходится на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме крови и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Элиминация. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14С]-дазатиниба 4 % и 85 % радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 % и 19 % дозы, выводимой почками и кишечником соответственно. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5–6 часов, у детей 2–5 часов.

Особые группы. У пациентов с умеренным нарушением функции печени значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47 % и 8 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев; при тяжелом нарушении функции печени снижение C_max и AUC достигало 43 % и 28 % соответственно. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется. Существенных различий в фармакокинетике между детьми и подростками не наблюдалось.

• Впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе у взрослых (C92.1) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб, у взрослых (C92.1) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии у взрослых (C91.0) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• ХМЛ Ph+ в хронической фазе у детей в возрасте от 3 до 18 лет (C92.1) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией у детей в возрасте от 3 до 18 лет (C91.0) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к дазатинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст до 3 лет и масса тела менее 10 кг (для данной лекарственной формы по показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе или ОЛЛ Ph+).
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет по другим показаниям не установлены.
• Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с содержанием лактозы).

• У пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов).
• У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития.
• У пациентов, принимающих препараты, ингибирующие функции тромбоцитов, и антикоагулянты.
• У пациентов с печеночной недостаточностью.
• У пациентов-носителей вируса гепатита В.
• У пациентов на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой (риск синдрома лизиса опухоли).
• У пациентов старше 65 лет.

Беременность. На основе опыта клинического применения предполагается, что дазатиниб при приеме во время беременности вызывает врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Дазатиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если дазатиниб используется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Пациентки с сохраненным детородным потенциалом и сексуально активные мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения дазатинибом и в течение минимум 3 месяцев после.

Лактация. Информация о выделении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна/ограничена. Физико-химические и доступные фармакодинамические/токсикологические данные о дазатинибе указывают на экскрецию в грудное молоко, и нельзя исключить риск для ребенка. Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения дазатинибом.

В исследованиях на животных лечение дазатинибом не влияло на фертильность самцов и самок крысы. Врачи и другие медицинские работники должны сообщить мужчинам — пациентам репродуктивного возраста о возможных эффектах дазатиниба на фертильность и рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Препарат Дазатиниб следует принимать только перорально. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или жевать; таблетки следует проглатывать целиком. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи, на постоянной основе либо утром, либо вечером. Препарат нельзя одновременно принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): рекомендуемая начальная доза — 100 мг 1 раз в день в хронической фазе ХМЛ; 140 мг 1 раз в день в остальных случаях. В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы до 140 мг 1 раз в день при хронической фазе ХМЛ и ОЛЛ Ph+ либо до 180 мг 1 раз в день при поздних фазах ХМЛ (фаза акселерации или бластного криза) или ОЛЛ Ph+.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (дети от 3 до 18 лет): назначение дозы осуществляется на основании веса ребенка, 1 раз в день. Суточная доза: от 10 до 20 кг — 40 мг; от 20 до 30 кг — 60 мг; от 30 до 45 кг — 70 мг; 45 кг и более — 100 мг. Перерасчет дозы проводится каждые 3 месяца, при необходимости чаще. У детей с ОЛЛ Ph+ дазатиниб применяется совместно с курсами химиотерапии; повышение дозы не рекомендуется.

Коррекция дозы. При миелосупрессии, негематологических нежелательных реакциях, плевральном выпоте дозу уменьшают, терапию прерывают или отменяют в соответствии с рекомендациями по степени тяжести. При совместном применении сильных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть уменьшение дозы (40 мг при суточной дозе 140 мг; 20 мг при суточной дозе 100 мг; 20 мг при суточной дозе 70 мг). Коррекция дозы у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек не требуется; пациенты с нарушением функции печени могут получать рекомендуемую начальную дозу с осторожностью.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые) — Очень часто

Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе с летальным исходом) — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению) — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Лимфаденопатия, лимфопения — Нечасто

Эритробластопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в том числе узловая эритема) — Часто

Анафилактический шок — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Гипертиреоз, тиреоидит — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия — Часто

Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия — Нечасто

Сахарный диабет — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость — Часто

Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия — Нечасто

Судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния — Часто

Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Часто

Вертиго, потеря слуха — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия — Часто

Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина — Нечасто

Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе — Очень часто

«Приливы», повышение артериального давления — Часто

Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, эмболия — Нечасто

«Легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи» — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Плевральный выпот, одышка — Очень часто

Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия, кашель — Часто

Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония — Нечасто

Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, боли в животе — Очень часто

Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит) — Часто

Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто

Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестаз, холецистит, гепатит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи) — Очень часто

Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему) — Часто

Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз — Нечасто

Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль, артралгия, миалгия — Очень часто

Мышечная слабость, скованность мышц и суставов, мышечный спазм — Часто

Рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит, задержка инволюции эпифизов, остеопения, замедление роста — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничен единичными случаями. Передозировка ассоциируется с угнетением функции костного мозга (миелосупрессией) — тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией.

Лечение. В случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение и проводить соответствующее поддерживающее лечение, в том числе при необходимости — заместительную терапию компонентами крови и гемопоэтическими факторами роста.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом.

Субстраты изофермента CYP3A4

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид)

Антациды снижают экспозицию дазатиниба. Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, способные удлинять интервал QT, а также после предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов, ввиду риска удлинения интервала QT.

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, и антикоагулянты

Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов, и антикоагулянты следует принимать с осторожностью ввиду риска кровотечений на фоне терапии дазатинибом.

Миелосупрессия. При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения, чаще у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+. Необходим регулярный контроль полного клинического анализа крови. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы.

Кровотечения. Возможны тяжелые кровоизлияния, в том числе в центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Большинство случаев связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов, и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.

Задержка жидкости. Может наблюдаться задержка жидкости, включая плевральный и перикардиальный выпот, отек легких, асцит, генерализованный отек. Задержка жидкости обычно купируется поддерживающей терапией с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов.

Удлинение интервала QT. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском его удлинения. До назначения препарата следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития необходим тщательный контроль параметров сердечной деятельности.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). ЛАГ может наблюдаться как в ходе лечения, так и по прошествии года и более после его окончания. В случае подтверждения ЛАГ лечение прекращают без последующего возобновления.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). При появлении клинических или лабораторных признаков ТМА лечение должно быть прекращено и проведена полная диагностика.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ). Перед началом терапии должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ необходим контроль клинических и лабораторных показателей активации ВГВ.

Синдром лизиса опухоли. Перед началом лечения необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Влияние на рост и развитие детей и подростков. Наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (замедление инволюции эпифиза, остеопения, замедление роста, гинекомастия); требуется долгосрочное наблюдение.

Тяжелые кожные реакции. Отмечены индивидуальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. При их появлении лечение необходимо прекратить.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу; не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут возникнуть нежелательные реакции, такие как головокружение или нечеткость зрения, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.