Дабрафениб (Dabrafenib)

Механизм действия (монотерапия). Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600D составляют 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50 % случаев) и немелкоклеточный рак лёгких (1–3 %).

Наиболее распространённые мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95 % от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. В биохимических испытаниях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа со значением IC₅₀ 5,0 нмоль и 3,2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2 % случаев немелкоклеточного рака лёгкого, наиболее часто при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке лёгкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF. Комбинация с траметинибом. Траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (MEK1) и 2 (MEK2), регулируемых внеклеточным сигналом. При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и MEK, что позволяет достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака лёгких с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600. Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркёр (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню. Удлинение интервала QT. Потенциальное влияние на удлинение интервала QT оценивали в специализированном исследовании с многократным приёмом дабрафениба. Превышающая терапевтическую доза дабрафениба 300 мг назначалась дважды в сутки 32 пациентам с опухолями с мутацией гена BRAF V600. Клинически значимого влияния дабрафениба или его метаболитов на удлинение интервала QTc не наблюдалось.

Всасывание. C_max после приёма внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приёме внутрь составляет 95 %. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приёма внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приёме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счёт индукции собственного метаболизма. После приёма дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC(0–τ) и концентрация перед приёмом дозы (C_τ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно. При приёме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51 % и 31 % соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приёмом капсул натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объём распределения составляет 70,3 л. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Дабрафениб in vitro является субстратом P-gp и BCRP, однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Биотрансформация. Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться, окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил-метаболиты характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа).

Элиминация. Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приёма внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приёме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путём выведения после перорального применения является выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23 % дозы.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степеней нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба (< 6 %). Данные о применении у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек отсутствуют. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени клиренс дабрафениба незначительно отличался от клиренса у лиц с нормальной функцией печени (различия 4 %); данных по применению при нарушении функции печени средней и тяжёлой степеней нет. Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику, однако возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %). Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс, но эти различия не расцениваются как клинически значимые. У пациентов азиатской и европеоидной расы значимых различий фармакокинетики не отмечено. Применение у пациентов младше 18 лет не изучено.

• Нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией гена BRAF V600 у взрослых — в монотерапии и в комбинации с траметинибом (Капсулы 50 мг, 75 мг)
• Адъювантная терапия у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600 — в комбинации с траметинибом (Капсулы 50 мг, 75 мг)
• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого с мутацией гена BRAF V600 — в комбинации с траметинибом (Капсулы 50 мг, 75 мг)

• Гиперчувствительность к дабрафенибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Пациенты с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого с геном BRAF «дикого» типа (препарат противопоказан для лечения данной категории пациентов).

• Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени.
• Пациенты с нарушением функции печени средней и тяжёлой степеней.
• Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ) — повышенный риск развития гемолитической анемии.
• Пациенты с сахарным диабетом или гипергликемией в анамнезе.
• Пациенты с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка.
• Пациенты, одновременно применяющие сильные ингибиторы или индукторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4.

Беременность. Применение дабрафениба во время беременности противопоказано. При применении у беременных женщин возможно негативное воздействие на плод. Достаточных данных и хорошо контролируемых исследований по применению дабрафениба во время беременности у человека нет. В исследованиях у животных дабрафениб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 2 недель после прекращения лечения дабрафенибом (в монотерапии); при применении в комбинации с траметинибом — в течение минимум 16 недель после прекращения терапии. Одновременное применение дабрафениба с пероральными или иными системными гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции.

Лактация. Применение дабрафениба в период грудного вскармливания противопоказано. Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных отмечено неблагоприятное влияние на репродуктивные органы у самцов. Пациентов мужского пола следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, который может быть необратимым.

Капсулы 50 мг, 75 мг (взрослые): Рекомендуемая доза дабрафениба, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. При применении в комбинации с траметинибом последний применяется в дозах, указанных в инструкции по применению траметиниба.

Капсулы следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приёма пищи или не раньше, чем через 2 часа после приёма пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приёмом каждой дозы. В случае пропуска приёма очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приёма следующей дозы остаётся менее 6 часов.

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста. Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект, или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

Коррекция дозы: при развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Рекомендуемая схема уменьшения дозы: начальная доза — 150 мг 2 раза в сутки; первое уменьшение — 100 мг 2 раза в сутки; второе уменьшение — 75 мг 2 раза в сутки; третье уменьшение — 50 мг 2 раза в сутки. Уменьшение дозы менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов: у пациентов старше 65 лет, при нарушении функции почек лёгкой и средней степеней, при нарушении функции печени лёгкой степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Целлюлит — Часто

Фолликулит — Часто

Паронихия — Часто

Пустулёзная сыпь — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Папиллома, в том числе папиллома кожи — Очень часто

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), включая кератоакантому, ПКР in situ (болезнь Боуэна) — Часто

Себорейный кератоз — Часто

Акрохордон (мягкая бородавка) — Часто

Базальноклеточная карцинома — Часто

Новый очаг первичной меланомы — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Лейкопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Гипонатриемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Гипергликемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Периферическая нейропатия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Часто

Нарушение зрения — Часто

Увеит — Часто

Хориоретинопатия — Нечасто

Отслойка сетчатки — Нечасто

Периорбитальный отёк — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Снижение фракции выброса — Часто

Атриовентрикулярная блокада — Часто

Брадикардия — Нечасто

Блокада ножки пучка Гиса — Нечасто

Миокардит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом — Очень часто

Артериальная гипотензия — Часто

Лимфатический отёк — Часто

Венозная тромбоэмболия (в т.ч. лёгочная эмболия, тромбоз глубоких вен) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Одышка — Часто

Пневмонит — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Сухость во рту — Часто

Стоматит — Часто

Панкреатит — Нечасто

Колит — Нечасто

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Эритема, включая генерализованную эритему — Очень часто

Гиперкератоз — Часто

Алопеция — Часто

Акнеформный дерматит — Часто

Актинический кератоз — Часто

Ночная потливость — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Поражение кожи — Часто

Гипергидроз — Часто

Панникулит — Часто

Поверхностные трещины на коже — Часто

Реакции фотосенсибилизации — Часто

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Боль в конечностях — Очень часто

Мышечный спазм, включая мышечную скованность — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность — Нечасто

Нефрит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Очень часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови (ЩФ) — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Повышенная утомляемость — Очень часто

Озноб — Очень часто

Астения — Очень часто

Периферический отёк — Очень часто

Гриппоподобное заболевание — Часто

Воспаление слизистых оболочек — Часто

Отёк лица — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы (пост-маркетинговые)

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — Частота неизвестна

Саркоидоз — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке дабрафениба немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение. Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

Сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4

Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), способны увеличивать концентрацию дабрафениба, в связи с чем следует соблюдать осторожность. При одновременном применении кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, C_max — на 33 %. При одновременном применении гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) AUC дабрафениба увеличивалась на 47 %. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты.

Сильные индукторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4

Применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем (Hypericum perforatum)) следует избегать. При применении рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) C_max дабрафениба снижалась на 27 %, а AUC — на 34 %.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT

Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает продукцию ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, уридин-глюкуронилтрансферазы), а также белков-переносчиков (P-gp, MRP-2). Это приводит к снижению концентраций в плазме крови чувствительных субстратов и утрате или уменьшению их клинического эффекта. По данным исследований C_max и AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) снижались на 47 % и 65 % соответственно. К числу препаратов, на которые может влиять дабрафениб, относятся анальгетики (фентанил, метадон), антибиотики (кларитромицин, доксициклин), противоопухолевые препараты (кабазитаксел), нейролептики (галоперидол), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил), сердечные гликозиды (дигоксин), глюкокортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизолон), противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, снотворные средства (диазепам, мидазолам, золпидем), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус), статины, метаболизируемые CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин). Может потребоваться коррекция дозы указанных препаратов.

Антикоагулянты (антагонисты витамина K)

При одновременном применении дабрафениба (150 мг 2 раза в сутки) с варфарином AUC S- и R-варфарина снижалась соответственно на 37 % и 33 %, C_max увеличивалась на 18 % и 19 %. К антикоагулянтам, на которые может влиять дабрафениб, относятся также аценокумарол. Необходим контроль показателей коагуляции.

Гормональные контрацептивы

Одновременное применение дабрафениба с пероральными или иными системными гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции.

Субстраты транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и BCRP

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов OATP1B1 и OATP1B3, а также BCRP. При одновременном применении с розувастатином (субстрат OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) отмечено увеличение C_max розувастатина в 2,6 раза. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении с субстратами OATP1B1 и OATP1B3 с узким терапевтическим индексом.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудочного содержимого

Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных препаратов, изменяющих рН в верхнем отделе ЖКТ (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H₂-рецепторов, антацидные средства), не ожидается; коррекция дозы не требуется.

Парацетамол

У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приёма парацетамола.

Подтверждение мутации BRAF V600. Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста. Препарат не следует применять у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого с геном BRAF «дикого» типа.

Лихорадка. У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Лечение следует прервать при повышении температуры тела ≥ 38 °C. Состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Следует начать применение жаропонижающих препаратов; во время и после тяжёлых эпизодов лихорадки контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.

Злокачественные образования кожи. У пациентов сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому) и новых очагов первичной меланомы. Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения и каждые 2–3 месяца в течение 6 месяцев после окончания терапии. При подтверждении ПКРК проводят хирургическое лечение, терапию дабрафенибом продолжают без коррекции дозы.

Злокачественные образования некожной локализации. In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS-мутацией, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации. Необходимо обеспечить соответствующее наблюдение.

Панкреатит. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови.

Увеит. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов (изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу).

Кровотечение. Зарегистрированы серьёзные геморрагические явления, включая внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Венозная тромбоэмболия. Возможно развитие тромбоэмболий, включая тромбоз глубоких вен и лёгочную эмболию.

Токсические поражения кожи. Возможно развитие тяжёлых поражений кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями. В случае развития токсического поражения кожи терапию следует прекратить.

Гипергликемия. При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Дефицит Г6ФДГ. Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом Г6ФДГ; необходим тщательный медицинский контроль.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром лизиса опухоли. При подозрении на ГЛГ лечение следует прервать. Пациентов с факторами риска синдрома лизиса опухоли следует тщательно наблюдать.

Артериальная гипертензия. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения.

Снижение функции левого желудочка. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, дабрафениб в комбинации с траметинибом следует применять с осторожностью.

Исследований, посвящённых влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.