Гонадотропин хорионический (Chorionic Gonadotropin (Human))

Механизм действия

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — гонадотропный гормон, который продуцируется плацентой во время беременности, затем в неизменном виде выводится почками. Представляет собой гликопротеин, состоящий из двух цепей: α-цепи, идентичной для лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов, и β-цепи, характерной только для ХГЧ. Для получения препарата ХГЧ экстрагируется из мочи беременных женщин и очищается. Необходим для нормального роста и созревания гамет у женщин и мужчин, а также для выработки половых гормонов. Оказывает лютеинизирующее действие, более выраженное по силе по сравнению с ЛГ, обладает небольшой фолликулостимулирующей активностью. Стимулирует синтез половых гормонов в яичниках и яичках. Действие на яичники В яичниках связывается с рецепторами на поверхности тека-клеток и жёлтого тела, а также с гранулёзными клетками фолликулов, стимулируя синтез прогестерона и эстрадиола. В гранулёзных клетках небольших фолликулов ХГЧ в высокой дозе стимулирует синтез эстрадиола, а в гранулёзных клетках крупных фолликулов — синтез прогестерона. Также введение ХГЧ стимулирует выработку биологически активных пептидов, участвующих в регуляции репродуктивной деятельности (например, ингибина, релаксина, проренина, ингибитора активатора плазминогена). Внутримышечное введение ХГЧ в дозе 5000–10 000 МЕ женщинам после стимуляции фолликулов (в результате применения гонадотропинов или кломифена) вызывает индукцию овуляции приблизительно через 36 ч. Действие на яички В клетках Лейдига ХГЧ стимулирует синтез тестостерона и других половых гормонов (17-гидроксипрогестерон, эстрадиол). Однократное введение ХГЧ мужчинам увеличивает концентрацию тестостерона в 2 этапа: первый максимум в плазме крови наблюдается через 2–4 ч, а второй максимум — через 3–4 дня после введения. Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови достигается через 24 ч после введения ХГЧ. Данные показатели используются при дифференциальной диагностике крипторхизма и анорхизма, а также для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме. Применение препарата вызывает увеличение секреции андрогенов и задержку жидкости, что необходимо учитывать у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

Всасывание

После внутримышечного введения препарат хорошо всасывается. Максимальная концентрация ХГЧ в плазме крови достигается приблизительно через 10 часов после инъекции.

Биотрансформация

Около 10–20 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде; основная часть выводится в виде фрагментов β-цепи.

Выведение

Период полувыведения гонадотропина хорионического составляет 29–30 часов; при ежедневных внутримышечных инъекциях может наблюдаться кумуляция препарата. Препарат выводится почками.

• Дисфункция яичников (ановуляторная), аменорея (МКБ-10: N91.0, N91.1, N91.2, N97.0) (Лиофилизат 500–1500 МЕ)
• Поддержание лютеиновой фазы в программах контролируемой гиперстимуляции яичников в рамках ВРТ с применением агонистов ГнРГ или после индукции овуляции при ановуляторном бесплодии без эндогенной эстрогенной активности (МКБ-10: N97.0, N97.9) (Лиофилизат 500–1500 МЕ)
• Индукция овуляции при бесплодии, обусловленном ановуляцией или нарушением созревания фолликулов (МКБ-10: N97.0) (Лиофилизат 5000 МЕ)
• Подготовка фолликулов к пункции в программах контролируемой гиперстимуляции яичников при проведении ВРТ (МКБ-10: N97.9) (Лиофилизат 5000 МЕ)
• Гипогонадотропный гипогонадизм (МКБ-10: E23.0, E29.1) (Лиофилизат 500–1500 МЕ; лиофилизат 5000 МЕ)
• Задержка полового созревания, обусловленная недостаточностью гонадотропной функции гипофиза (МКБ-10: E30.0) (Лиофилизат 500–1500 МЕ; лиофилизат 5000 МЕ)
• Крипторхизм, не обусловленный анатомической обструкцией (МКБ-10: Q53.0, Q53.1, Q53.2, Q53.9) (Лиофилизат 500–1500 МЕ)
• Недостаточность сперматогенеза, олигоастеноспермия, азооспермия (МКБ-10: N46) (Лиофилизат 500–1500 МЕ)
• Дифференциально-диагностический тест анорхизма и крипторхизма у мальчиков (МКБ-10: Q53.9) (Лиофилизат 500–1500 МЕ; лиофилизат 5000 МЕ)
• Функциональный тест Лейдига для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме (МКБ-10: E23.0, E29.1) (Лиофилизат 500–1500 МЕ; лиофилизат 5000 МЕ)
• Оценка функции яичек при подготовке к проведению стимуляции у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом (МКБ-10: E23.0) (Лиофилизат 5000 МЕ)

• Гиперчувствительность к гонадотропину хорионическому или к любому из вспомогательных веществ
• Органические поражения центральной нервной системы: опухоли гипофиза, гипоталамуса
• Тромбофлебит глубоких вен

У женщин:

• Диагностированные или подозреваемые злокачественные гормонозависимые опухоли половых органов и молочной железы (рак матки, яичника, молочной железы)
• Первичная недостаточность яичников
• Бесплодие, не связанное с ановуляцией (например, трубного или цервикального генеза)
• Наличие кист или увеличение яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)
• Аномальные кровянистые выделения или кровотечение из влагалища неясной этиологии
• Наличие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в анамнезе
• Аномалии развития половых органов, несовместимые с нормальным течением беременности
• Фибромиома матки, несовместимая с беременностью
• Беременность и период грудного вскармливания
• Наличие в анамнезе эктопической беременности (за 3 месяца до начала терапии)
• Период менопаузы

У мужчин:

• Андрогензависимые опухоли (рак предстательной железы, грудной железы, опухоль яичек)
• Бесплодие, не связанное с гипогонадотропным гипогонадизмом
• Состояния, связанные с неопущением яичка в мошонку (паховая грыжа, хирургические операции в области паха, эктопия яичка)

У мальчиков:

• Преждевременное половое созревание
• Детский возраст до 3 лет

У женщин:

• Наличие факторов риска развития тромбоза/тромбоэмболии (тромбоз или тромбоэмболия в личном или семейном анамнезе, врождённые или приобретённые тромбофилические состояния, ожирение с ИМТ более 30 кг/м²)
• Ишемическая болезнь сердца
• Бронхиальная астма

У мужчин:

• Латентная или выраженная хроническая сердечная недостаточность
• Нарушение функции почек
• Артериальная гипертензия
• Эпилепсия или мигрень (или наличие этих состояний в анамнезе)

У мальчиков:

• Препубертатный возраст (риск преждевременного закрытия зон роста эпифизов костей)

Беременность:

Применение препарата Гонадотропин хорионический во время беременности противопоказано. Повышается вероятность возникновения многоплодной беременности. При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. Повышается частота риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов у пациенток, прошедших ВРТ или стимуляцию роста фолликулов. Распространённость врождённых пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии.

Лактация:

Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Гонадотропин хорионический применяется непосредственно для лечения нарушений фертильности как у женщин, так и у мужчин.

У женщин препарат стимулирует овуляцию и поддерживает лютеиновую фазу, что является основой его терапевтического применения при ановуляторном бесплодии и в программах ВРТ.

У мужчин ХГЧ стимулирует клетки Лейдига к продукции тестостерона, что необходимо для нормального сперматогенеза. При лечении гипогонадотропного гипогонадизма и недостаточности сперматогенеза препарат назначается длительными курсами (не менее 3 месяцев) в сочетании с ФСГ-содержащими препаратами.

Длительное применение гонадотропина хорионического у мужчин может привести к атрофии семенных канальцев вследствие торможения продукции ФСГ в результате стимуляции продукции андрогенов и эстрогенов, а также к уменьшению количества сперматозоидов в эякуляте при злоупотреблении препаратом.

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия. Препарат вводится внутримышечно, медленно. Раствор готовится непосредственно перед введением путём добавления 1 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл к лиофилизату.

Лиофилизат 500–1500 МЕ (у женщин)

При ановуляторных циклах: назначают, начиная с 10–12 дня менструального цикла, по 3000 МЕ 2–3 раза с интервалом 2–3 дня или по 1500 МЕ 6–7 раз через день.

Для поддержания лютеиновой фазы в программах контролируемой гиперстимуляции яичников в рамках ВРТ с применением агонистов ГнРГ или после индукции овуляции при ановуляторном бесплодии без эндогенной эстрогенной активности: в течение 9 дней после овуляции или переноса эмбриона (например, на 3, 6 и 9 день после индукции овуляции) может быть проведено 2–3 повторные инъекции в дозе от 1000 до 3000 МЕ.

Лиофилизат 5000 МЕ (у женщин)

При индукции овуляции: по 5000 МЕ или 10 000 МЕ через 24–48 часов после достижения адекватного ответа яичников. Пациентке рекомендуется иметь половые контакты в день введения препарата и на следующий день после введения.

При подготовке фолликулов к пункции в программах контролируемой гиперстимуляции яичников при проведении ВРТ: вводят 5000 МЕ или 10 000 МЕ через 24–48 часов после последнего введения человеческого менопаузного гонадотропина (МГЧ) или ФСГ.

Лиофилизат 500–1500 МЕ (у мужчин и мальчиков)

Дозы должны быть индивидуально скорректированы на основании клинической картины.

При гипогонадотропном гипогонадизме: 1000–2000 МЕ 2–3 раза в неделю. В случае бесплодия возможно сочетание ХГЧ с препаратом, содержащим ФСГ, 2–3 раза в неделю. Курс лечения — не менее 3 месяцев. Во время лечения необходимо приостановить заместительную терапию тестостероном.

При задержке полового созревания: 1500 МЕ 2–3 раза в неделю. Курс лечения — не менее 6 месяцев.

При крипторхизме, не обусловленном анатомической обструкцией:

• в возрасте от 3 до 6 лет — 500–1000 МЕ 2 раза в неделю в течение 6 недель;
• в возрасте старше 6 лет — 1500 МЕ 2 раза в неделю в течение 6 недель. Курс при необходимости может быть повторён.

При недостаточности сперматогенеза, олигоастеноспермии, азооспермии: 500 МЕ в сочетании с менотропином (75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ) ежедневно или 2000 МЕ каждые 5 дней в сочетании с менотропином (150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ) 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. При отсутствии реакции на лечение — 2000 МЕ 2–3 раза в неделю с менотропином (150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ) 3 раза в неделю в течение 3–12 месяцев.

Для дифференциальной диагностики крипторхизма и анорхизма у мальчиков (дозировка 500–1500 МЕ): препарат вводится внутримышечно однократно в дозировке 100 МЕ/кг; концентрация тестостерона в сыворотке крови определяется до начала теста и через 72–96 часов после инъекции.

Лиофилизат 5000 МЕ (у мужчин и мальчиков)

Дозы должны быть индивидуально скорректированы на основании клинической картины.

При гипогонадотропном гипогонадизме: 1500–6000 МЕ 1 раз в неделю. При бесплодии — в сочетании с препаратом, содержащим ФСГ, 2–3 раза в неделю. Курс — не менее 3 месяцев.

Для функционального теста Лейдига: 5000 МЕ внутримышечно в течение 3-х дней в одно и то же время. На следующий день после последней инъекции — забор крови и исследование уровня тестостерона.

Для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме: однократно 5000 МЕ.

Для ускорения полового созревания у мальчиков: 5000 МЕ 1 раз в неделю в течение 3 месяцев.

Для дифференциальной диагностики крипторхизма и анорхизма у мальчиков (дозировка 5000 МЕ): однократно 5000 МЕ.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (местные и генерализованные реакции), включая анафилактические реакции и анафилактический шок — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Задержка электролитов и жидкости в организме — Нечасто [1]

Психические нарушения

Депрессия, раздражительность, повышенная возбудимость — Нечасто [1]

Эмоциональная лабильность (у мальчиков) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» у мужчин — Часто [1]

Тромбоэмболия — Частота неизвестна [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, боль в животе, рвота — Часто [1]

Диарея — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема, угревая сыпь — Часто [1]

Сыпь, эритема, зуд — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Очень часто [1]

СГЯ I или II степени, увеличение молочных желёз, боль в яичках — Часто [1]

СГЯ III степени — Нечасто [1]

Болезненность молочных желёз, увеличение полового члена — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции — Очень часто [1]

Повышение температуры тела, слабость, астения — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Гонадотропин хорионический характеризуется крайне низкой токсичностью.

У женщин на фоне передозировки может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). В зависимости от степени тяжести выделяют:

Примечание: размер яичников может не коррелировать со степенью тяжести СГЯ в циклах ВРТ в связи с проведением пункции фолликулов.

У мужчин и мальчиков возможно развитие гинекомастии; у мальчиков — изменения поведения, аналогичные наблюдаемым во время первой фазы полового созревания; дегенерация половых желёз (при необоснованно длительном применении при крипторхизме); атрофия семенных канальцев (вследствие торможения продукции ФСГ в результате стимуляции продукции андрогенов и эстрогенов); уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте (при злоупотреблении препаратом у мужчин). Длительное применение препарата может привести к усилению нежелательных реакций.

Лечение

Лёгкая степень СГЯ: постельный режим, обильное питьё минеральной воды, наблюдение за состоянием пациентки.

Средняя и тяжёлая степень СГЯ: показана госпитализация в стационар и специфическая терапия.

Глюкокортикостероиды (высокие дозы) Необходимо избегать совместного применения гонадотропина хорионического с высокими дозами глюкокортикостероидов. Рекомендация: совместное применение в высоких дозах не рекомендуется.

Препараты человеческого менопаузного гонадотропина (МГЧ); кломифен Препарат может усиливать симптомы СГЯ, наступившего в результате применения препаратов человеческого менопаузного гонадотропина (МГЧ) и кломифена. Рекомендация: применять с осторожностью; проводить тщательный мониторинг реакции яичников.

Другие лекарственные препараты Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами, кроме растворителя (натрия хлорид, раствор для инъекций, 9 мг/мл), указанного в инструкции. Рекомендация: использовать только указанный растворитель; смешивание с другими препаратами в одном шприце противопоказано.

Тромбоэмболические осложнения. Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение ИМТ > 30 кг/м², тромбофилия) могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения. В таких случаях необходимо оценить соотношение польза/риск. Сама беременность также повышает риск тромбоэмболических осложнений.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). При контролируемой гиперстимуляции яичников у пациенток возможно развитие СГЯ вследствие развития множественных фолликулов. Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к СГЯ, если ХГЧ не применяется с целью стимуляции овуляции. В случае гиперстимуляции яичников не следует вводить ХГЧ; пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего менструального цикла. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких дней). Признаки раннего начала наблюдаются в течение первых 9 дней после окончания лечения; признаки позднего начала могут появиться при наступлении беременности. Обычно СГЯ проходит спонтанно. Для снижения риска СГЯ необходимо проводить контроль реакции яичников (УЗИ + определение концентрации эстрадиола). Пациентки должны наблюдаться в течение минимум 2-х недель после введения ХГЧ.

Обследование перед лечением (у женщин). Перед началом применения рекомендуется проведение диагностики бесплодия, а также установление возможных противопоказаний к беременности. Проводят обследование на наличие гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области с последующим назначением соответствующего лечения при необходимости.

Многоплодная беременность. Повышается вероятность возникновения многоплодной беременности, что сопряжено с повышенным риском неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. Рекомендуется тщательный мониторинг реакции яичников. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске до начала лечения.

Эктопическая беременность. У пациенток с бесплодием в рамках ВРТ (особенно ЭКО) часто имеется патология маточных труб, что повышает риск эктопической беременности. На ранних этапах беременности следует провести УЗИ для уточнения локализации плодного яйца.

Новообразования половых органов. Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы (как доброкачественных, так и злокачественных) у женщин, получавших несколько схем терапии препаратами для лечения бесплодия.

Влияние на тесты на беременность. В период применения препарата и в течение 10 дней после прекращения лечения гонадотропин хорионический может оказывать влияние на значения иммунологических тестов, концентрацию ХГЧ в плазме крови и моче, что может привести к ложноположительному результату теста на беременность.

Лечение пациентов мужского пола. Лечение с помощью ХГЧ приводит к повышению продукции андрогенов. Пациенты группы риска должны находиться под строгим врачебным контролем. У мальчиков и мужчин препарат неэффективен при высоком содержании ФСГ.

Крипторхизм у мальчиков. Необоснованно длительное применение при крипторхизме, особенно если показано оперативное вмешательство, может привести к дегенерации половых желёз.

Мальчики препубертатного возраста. Следует соблюдать осторожность во избежание раннего закрытия зоны роста эпифизов костей или преждевременного полового созревания. Необходим регулярный контроль состояния костей и скелета.

Образование антител. Длительное введение гонадотропина хорионического может привести к образованию антител к препарату.

Дополнительный мониторинг безопасности. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы фармаконадзора.

Применение препарата не оказывает отрицательного воздействия на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.