Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев (в дистальных извитых канальцах). Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объём циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемия). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой.

Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают её содержание в крови. Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путём усиления выведения ионов бикарбоната, однако это действие обычно проявляется слабо и не влияет на рН мочи.

Антигипертензивное действие

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное артериальное давление тиазидные диуретики влияния не оказывают. Антигипертензивное действие гидрохлоротиазида проявляется в течение 3–4 дней, однако для достижения оптимального эффекта может потребоваться до 3–4 недель. После окончания лечения антигипертензивный эффект сохраняется в течение одной недели.

Диуретическое действие

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов.

Всасывание

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приёма внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приёма) концентрация в плазме крови составляет 2 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 40%. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения — через почки (фильтрация и секреция) в неизменённой форме. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа).

Особые группы пациентов

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью период полувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — 20,7 часов. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

– Гиперчувствительность к гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ (в т.ч. к лактозе).

– Анурия.

– Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

– Тяжёлая печёночная недостаточность или печёночная энцефалопатия (риск развития печёночной комы).

– Желтуха у детей.

– Трудноконтролируемый сахарный диабет.

– Недостаточность коры надпочечников (в т.ч. болезнь Аддисона).

– Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.

– Беременность (первый триместр — противопоказано; второй и третий триместры — с абсолютной необходимостью).

– Период грудного вскармливания.

– Детский возраст до 3 лет (твёрдая лекарственная форма).

– Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозы моногидрат).

– Нарушения функции почек (лёгкой и умеренной степени).

– Нарушения функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести; прогрессирующие заболевания печени.

– Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.

– Увеличение длительности интервала QT на ЭКГ.

– Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать длительность интервала QT.

– Одновременное применение препаратов лития.

– Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию.

– Одновременное применение сердечных гликозидов.

– Ишемическая болезнь сердца.

– Выраженный атеросклероз коронарных или церебральных артерий.

– Аллергические реакции на пенициллин в анамнезе (фактор риска острой закрытоугольной глаукомы).

– Хроническая сердечная недостаточность.

– Пожилой возраст.

– Беременность (второй и третий триместры).

– Подагра или нарушение метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемия).

– Сахарный диабет манифестный или латентный.

Беременность: Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны. Применение гидрохлоротиазида в первом триместре беременности противопоказано. Во втором и третьем триместрах беременности препарат может применяться только в случае безусловной необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребёнка.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учётом механизма фармакологического действия, применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорождённого желтухи, нарушений водно-электролитного баланса и тромбоцитопении. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорождённых, матери которых получали тиазидные диуретики.

Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отёков, артериальной гипертензии или преэклампсии), так как он увеличивает риск снижения объёма циркулирующей крови и развития плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Лактация: Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко. Применение гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания в высоких дозах и, как следствие — интенсивный диурез, могут приводить к подавлению продукции грудного молока. Применение гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение является абсолютно необходимым — следует прекратить грудное вскармливание.

Нет доступных данных о влиянии гидрохлоротиазида на фертильность (в источнике не указано).

Общие принципы: Таблетки принимаются внутрь, после еды. Дозировка должна быть подобрана индивидуально. Рекомендуется приём препарата в минимально эффективной дозе.

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, артериальная гипертензия)

Обычная начальная доза составляет 25–50 мг 1 раз в сутки, в виде монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами. У некоторых пациентов антигипертензивный эффект достигается при применении начальной дозы 12,5 мг 1 раз в сутки (для дозы 12,5 мг следует назначать препараты с разделительной риской). Максимальная суточная доза для лечения артериальной гипертензии составляет 100 мг. Если гидрохлоротиазид применяется в комбинации с другими гипотензивными средствами, может возникнуть необходимость снизить дозу другого препарата для предупреждения чрезмерного снижения АД.

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, отёчный синдром)

Обычная начальная доза — 25–100 мг 1 раз в сутки ежедневно. Некоторые пациенты отвечают на приём через день или 1 раз в 3–5 дней. В зависимости от клинического ответа доза может быть снижена до 25–50 мг 1 раз в сутки ежедневно или 1 раз в 2–5 дней. В некоторых случаях в начале лечения может потребоваться максимальная доза — до 200 мг в сутки.

При предменструальном синдроме: обычная доза 25 мг в сутки; применяется от момента проявления симптомов до начала менструации.

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, нефрогенный несахарный диабет)

Рекомендуемая суточная доза — 50–150 мг (в несколько приёмов).

Таблетки 25 мг и 100 мг (взрослые, профилактика кальций-фосфатных конкрементов при гиперкальциурии)

Применение показано при кальциурии более 8 ммоль/сутки. Рекомендуемая начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 50 мг в сутки.

Таблетки 25 мг и 100 мг (дети 3–18 лет)

Гидрохлоротиазид не следует применять у детей в возрасте до 3 лет. Дозы устанавливают, исходя из массы тела: детям старше 3 лет — по 1–2 мг/кг массы тела/сутки или 30–60 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в сутки. Общая суточная доза для детей в возрасте от 3 до 12 лет — 37,5–100 мг (максимальная — 100 мг). После 3–5 дней лечения рекомендуется перерыв на 3–5 дней. В качестве поддерживающей терапии в указанной дозе назначают 2 раза в неделю. При прерывистом курсе лечения (1–3 дня с перерывами) снижение эффективности менее выражено и побочные эффекты развиваются реже.

Симптомы

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом является увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия):

– со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, шок;

– со стороны нервной системы: слабость, нарушения сознания, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, усталость;

– со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;

– со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);

– лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приёмом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или развития шока следует восполнить дефицит электролитов (калий, натрий) и объём циркулирующей крови (введением плазмозамещающих жидкостей). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция лёгких. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно концентрацию калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. Рекомендация: при необходимости одновременного применения тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Включая: антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид); антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон; нейролептики (фенотиазины, бензамидины, бутирофеноны, пимозид, сертиндол); антидепрессанты (трициклические, СИОЗС — циталопрам, эсциталопрам); антибактериальные средства (фторхинолоны, макролиды, ко-тримоксазол); противогрибковые (азолы); противомалярийные (хинин, хлорохин, мефлохин); противопротозойные (пентамидин парентеральный); антиангинальные (ранолазин, бепридил); противоопухолевые (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус); противорвотные (домперидон, ондансетрон); средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд); антигистаминные (астемизол, терфенадин, мизоластин); прочие (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол). При одновременном применении увеличивается риск развития желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия). Рекомендация: определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии; необходим контроль электролитов плазмы крови и ЭКГ; при гипокалиемии применять препараты, не вызывающие тахикардию типа «пируэт».

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременное применение должно основываться на тщательной оценке соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска. Рекомендация: регулярно регистрировать ЭКГ (выявление удлинения QT), контролировать содержание калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикостероиды (системно), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника. Аддитивное увеличение риска гипокалиемии. Рекомендация: регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — его коррекция; рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. Рекомендация: регулярный контроль концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ; при необходимости — коррекция терапии.

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Рекомендация: может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов; рекомендуется прекратить приём гидрохлоротиазида за 2–3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения симптоматической артериальной гипотензии; если это невозможно — снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном назначении; информировать пациента.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризующих миорелаксантов. Рекомендация: мониторинг нейромышечной блокады.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин). Рекомендация: учитывать возможное снижение вазопрессорного эффекта.

НПВП, включая ЦОГ-2 ингибиторы и высокие дозы АСК (≥ 3 г/сутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действие гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС. Рекомендация: избегать сочетания или тщательно мониторировать функцию почек и АД.

Гипогликемические средства для приёма внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств. Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств; контроль гликемии.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами и диазоксидом может увеличивать риск развития гипергликемии. Рекомендация: контроль гликемии.

Лекарственные препараты для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, что может снижать эффективность урикозурических средств. Тиазидные диуретики могут увеличивать частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств.

Амантадин

Тиазидные диуретики могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению его концентрации в плазме и увеличивать риск нежелательных эффектов. Рекомендация: мониторинг возможных нежелательных эффектов амантадина.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счёт снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Рекомендация: учитывать возможное усиление действия гидрохлоротиазида.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие. Рекомендация: тщательный мониторинг показателей крови.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Рекомендация: мониторинг гематологических показателей.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. Рекомендация: при применении с карбамазепином — наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в сыворотке; при применении с топираматом — контроль содержания топирамата и натрия в сыворотке крови, при необходимости назначение препаратов калия или коррекция дозы топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Рекомендация: контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры. Рекомендация: контроль уровня мочевой кислоты.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов. Рекомендация: контроль показателей свёртываемости крови.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приёма тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Рекомендация: перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Рекомендация: если необходимо одновременное назначение, контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида: колестирамин снижает всасывание на 85%, колестипол — на 43%. Рекомендация: соблюдать интервал между приёмом диуретика и смол.

Немеланомный рак кожи и рак губы. В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национального онкологического регистра Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (дозозависимая связь). Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием. Пациентам рекомендуется ограничивать пребывание на солнце и под воздействием УФ-лучей, применять солнцезащитные средства, регулярно осматривать кожу. Любые подозрительные повреждения кожи подлежат незамедлительному исследованию. Может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида у пациентов, ранее перенёсших немеланомный рак кожи или рак губы.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию; при почечной недостаточности возможна кумуляция. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени. При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печёночной энцефалопатии. При лёгкой и умеренной степени применять с осторожностью; даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопление аммония в сыворотке крови может вызвать печёночную кому. При появлении симптомов энцефалопатии приём диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут вызывать гиповолемию и нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клинические симптомы: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия, тошнота, рвота. Необходим регулярный контроль содержания электролитов в крови, особенно при продолжительном курсовом лечении.

Натрий. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжёлым осложнениям (обезвоживание, ортостатическая гипотензия). Рекомендуется определить содержание натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать его.

Калий. Риск гипокалиемии (K⁺ < 3,4 ммоль/л), которая повышает риск аритмий и усиливает токсичность сердечных гликозидов. Гипокалиемия является состоянием, способствующим развитию тахикардии типа «пируэт». Первое измерение калия — в течение первой недели от начала лечения. При гипокалиемии назначать соответствующее лечение.

Кальций. Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении описаны патологические изменения паращитовидных желёз с гиперкальциемией и гиперфосфатемией. Следует прекратить приём тиазидов перед исследованием функции паращитовидных желёз.

Магний. Тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остаётся неясным.

Глюкоза. Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении у пациентов с манифестным или латентным сахарным диабетом необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Мочевая кислота. У пациентов с подагрой возможно обострение и увеличение частоты приступов. Необходим тщательный контроль пациентов с подагрой и гиперурикемией.

Липиды. При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Хориоидальный выпот/острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид (сульфонамид) может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы (обычно в течение нескольких часов или недель от начала терапии). При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов — как можно быстрее прекратить приём гидрохлоротиазида. Факторы риска: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы. Тиазидные диуретики (в том числе гидрохлоротиазид) могут вызывать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции. Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии аллергических реакций в анамнезе.

Острая респираторная токсичность. Зарегистрированы тяжёлые случаи острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма. Гидрохлоротиазид нельзя назначать пациентам, у которых ранее наблюдался ОРДС после приёма гидрохлоротиазида или другого тиазидного диуретика.

Фоточувствительность. Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при приёме тиазидных диуретиков. В случае появления — следует прекратить лечение.

Йод. Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушений функций щитовидной железы.

Спортсмены. При применении гидрохлоротиазида возможен положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

В начале применения препарата возможно снижение АД, что может влиять на деятельность, требующую повышенного внимания, координации и быстроты принятия решений. Необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания и при управлении транспортными средствами, особенно в начале лечения и при повышении дозы гидрохлоротиазида.