Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Алемтузумаб — это гуманизированное IgG1 каппа моноклональное антитело к гликопротеинам CD52 с молекулярной массой 21–28 кДа. Молекулярная масса антитела составляет примерно 150 кДа. Алемтузумаб связывается с гликопротеинами CD52, которые присутствуют в больших количествах на поверхности В- и Т-лимфоцитов, и в более низких количествах — на поверхности естественных клеток-киллеров, моноцитов и макрофагов. На поверхности нейтрофилов, плазматических клеток и стволовых клеток костного мозга гликопротеины CD52 не определяются или определяются в небольших количествах. Действие алемтузумаба реализуется путем антитело-зависимого цитолиза и комплемент-опосредованного лизиса, которые развиваются после связывания алемтузумаба с В- и Т-лимфоцитами.

Точный механизм действия алемтузумаба при рассеянном склерозе до конца не изучен, но, предположительно, может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая: изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения; увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов; увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти; транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры). Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Препарат снижает количество циркулирующих В- и Т-лимфоцитов после каждого курса лечения с наименьшими наблюдавшимися значениями их количества через месяц после курса лечения. Со временем популяция лимфоцитов восстанавливается, при этом восстановление популяции В-клеток обычно завершается в течение 6 месяцев. Количество лимфоцитов с экспрессией CD3+ и CD4+ увеличивается до нормы гораздо медленнее и обычно не восстанавливается до исходных значений к 12 месяцу после лечения. Приблизительно у 40 % пациентов общее количество лимфоцитов достигало нижней границы нормы через 6 месяцев после каждого курса лечения, а приблизительно у 80 % пациентов — через 12 месяцев после каждого курса лечения. На нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры препарат оказывает только кратковременное воздействие.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно. Концентрация алемтузумаба в сыворотке крови в пределах одного курса лечения возрастает после введения каждой последующей дозы, а максимальная концентрация (Cmax) достигается после последней инфузии курса. Введение препарата в дозе 12 мг в сутки позволяло достичь значение Cmax, равное 3014 нг/мл, на 5 сутки начального курса лечения и 2276 нг/мл — на 3 сутки второго курса лечения.

Распределение. Популяционная фармакокинетика лучше всего описывается линейной двухкамерной моделью. Центральный объем распределения был пропорционален массе тела и приближался к объему внеклеточной жидкости (14,1 л), что подтверждает преимущественное распределение алемтузумаба в крови и интерстициальном пространстве.

Биотрансформация. Алемтузумаб — белок, предполагаемым путем метаболизма которого является распад на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты под действием широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Элиминация. Период полувыведения составлял приблизительно 2 дня; его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии. Концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределяемыми. Системный клиренс снижается с количеством лимфоцитов вследствие потери CD52 антигена на периферии, однако его снижение от курса 1 до курса 2 было менее 20 %.

Особые группы. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше. Не наблюдалось влияния возраста, расовой принадлежности или пола на фармакокинетику алемтузумаба.

– Гиперчувствительность к алемтузумабу.

– ВИЧ-инфекция.

– Тяжелые активные инфекционные заболевания до их полного разрешения.

– Неконтролируемая артериальная гипертензия.

– Диссекция (расслоение) цервикоцефальных артерий в анамнезе.

– Инсульт в анамнезе.

– Стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе.

– Коагулопатия или сопутствующее применение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии.

– Другие сопутствующие аутоиммунные заболевания (помимо рассеянного склероза).

– Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены).

– У носителей вирусов гепатита В (ВГ-В) и/или гепатита С (ВГ-С), поскольку есть риск реактивации вируса и развития необратимой печеночной недостаточности.

– У пациентов с предшествовавшими и/или имеющимися злокачественными новообразованиями.

Беременность. Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин. Данные о применении препарата для лечения беременных женщин с рассеянным склерозом ограничены. Препарат можно применять во время беременности, только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG проходит через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проходить через плацентарный барьер и, следовательно, потенциально представляет риск для плода. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для беременных женщин. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения.

Лактация. Алемтузумаб (при его введении в дозе 10 мг/кг в течение 5 последующих дней после родов) был обнаружен в молоке лактирующих мышей и у их детёнышей. Неизвестно, проникает ли алемтузумаб в грудное молоко у человека. Однако нельзя исключить наличие риска для ребенка, получающего грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на протяжении каждого курса лечения, а также в течение 4 месяцев после проведения последней инфузии в рамках любого курса лечения. При этом польза от передачи иммунитета через грудное молоко может превосходить риски от возможного попадания алемтузумаба в организм ребенка.

Достоверные данные по клинической безопасности, касающиеся влияния препарата на репродуктивную функцию, отсутствуют. В рамках 2-х дополнительных исследований с участием 13 мужчин, получавших алемтузумаб (в дозах 12 мг или 24 мг), не было получено никаких подтверждений развития аспермии, азооспермии, устойчивого снижения количества сперматозоидов, нарушений подвижности или увеличения числа морфологических изменений сперматозоидов. Известно, что рецепторы CD52 присутствуют в тканях репродуктивных органов человека и грызунов. Данные, полученные в исследованиях на животных, выявили наличие влияния на репродуктивную функцию у гуманизированных мышей, однако имеющиеся данные не позволяют судить о том, влияет ли применение препарата на репродуктивную функцию человека.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Рекомендованная доза составляет 12 мг в сутки в виде внутривенной инфузии. Проводят два начальных курса лечения и, при необходимости, до двух дополнительных курсов.

Начальное лечение состоит из двух курсов: первый курс — 12 мг в сутки в течение 5 дней подряд (общая доза 60 мг); второй курс — 12 мг в сутки в течение 3 дней подряд (общая доза 36 мг), назначается через 12 месяцев после первого курса.

При необходимости может назначаться до двух дополнительных курсов: третий и четвертый курсы — по 12 мг/сут в течение 3 дней подряд (общая доза 36 мг), назначаются не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса.

Премедикация: пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами (1000 мг метилпреднизолона) непосредственно перед введением в каждые первые 3 дня каждого курса лечения. Дополнительно можно рассмотреть премедикацию антигистаминными и/или жаропонижающими средствами. У всех пациентов необходимо применять пероральные средства для профилактики герпеса (ацикловир 200 мг 2 раза в сутки или эквивалент), начиная с первого дня каждого курса и продолжая в течение как минимум 1 месяца после лечения.

Способ применения: внутривенно в виде инфузии. Длительность инфузии составляет приблизительно 4 часа. Концентрат разводят в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или раствора декстрозы (глюкозы) 5 % для инфузий.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, герпетические инфекции — Очень часто

Инфекции, вызванные вирусом Herpes zoster, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, кандидоз полости рта, вульвовагинальный кандидоз, грипп, ушные инфекции, пневмония, вагинальные инфекции, инфекции зубов — Часто

Онихомикоз, гингивит, микозы кожи, тонзиллит, острый синусит, целлюлит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция — Нечасто

Листериоз/листериозный менингит, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Папиллома кожи — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения, лейкопения, включая нейтропению — Очень часто

Лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, снижение гематокрита, обусловленное анемией, лейкоцитоз — Часто

Панцитопения, гемолитическая анемия, приобретенная гемофилия А — Нечасто

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов, гиперчувствительность, включая анафилаксию — Часто

Саркоидоз — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Диффузный токсический зоб, гипертиреоз, гипотиреоз — Очень часто

Аутоиммунный тиреоидит, включая подострый тиреоидит, зоб, положительный тест на антитиреоидные антитела — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Психические нарушения

Бессонница, тревога, депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Обострение рассеянного склероза, головокружение, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия, мигрень — Часто

Нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения, аутоиммунный энцефалит — Нечасто

Инсульт (ишемический и геморрагический), расслоение (диссекция) цервикоцефальных артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения — Часто

Диплопия — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Ушная боль — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Брадикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто

Фибрилляция предсердий — Нечасто

Ишемия миокарда, инфаркт миокарда — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Часто

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель, носовое кровотечение, икота, орофарингеальная боль, астма — Часто

Чувство стеснения в глотке, раздражение глотки, пневмонит — Нечасто

Легочное альвеолярное кровотечение — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, стоматит — Часто

Запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия (кровь в кале) — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Часто

Холецистит, включая некалькулезный холецистит и острый некалькулезный холецистит — Нечасто

Аутоиммунный гепатит, гепатит, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барр — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, сыпь, зуд, алопеция, генерализованная сыпь — Очень часто

Эритема, кровоподтеки, повышенное потоотделение, акне, поражение кожи, дерматит — Часто

Волдыри, ночная потливость, отечность лица, экзема — Нечасто

Витилиго — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, костно-мышечные боли — Часто

Костно-мышечная скованность, дискомфорт в конечностях — Нечасто

Болезнь Стилла взрослых — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия, гематурия — Часто

Нефролитиаз, кетонурия, нефропатии, включая анти-ГБМ болезнь — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Меноррагия, нерегулярные менструации — Часто

Цервикальная дисплазия, аменорея — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия (повышение температуры тела), усталость, озноб — Очень часто

Дискомфорт в грудной клетке, боль, периферический отек, астения, гриппоподобное состояние, общий дискомфорт (чувство общего недомогания), боль в месте внутривенного введения препарата — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации креатинина в крови — Часто

Снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение количества эритроцитов, положительный бактериальный тест, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение объема клеток — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Контузия, связанные с инфузией реакции — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. В ходе контролируемых клинических исследований два пациента по ошибке получили почти по 60 мг препарата (т.е. полную дозу начального курса лечения) в одной инфузии, что привело к развитию тяжёлых нежелательных реакций (головная боль, сыпь, гипотензия или синусовая тахикардия). Применение препарата в дозах, превышающих изученные в клинических исследованиях, может увеличить интенсивность и/или продолжительность инфузионных реакций или усилить воздействие препарата на иммунную систему.

Лечение. Антидот при передозировке неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении терапии, поддерживающей основные функции организма.

Антинеопластические и иммуносупрессивные препараты

При лечении пациентов с рассеянным склерозом препарат не применяли одновременно с другими антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами или вслед за ними. Принимая решение о назначении препарата, следует учитывать потенциальные сочетанные воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему пациента. Применение препарата одновременно с любым из препаратов данных групп может увеличить риск иммуносупрессии.

Интерфероны бета и глатирамера ацетат

В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с рассеянным склерозом, которые незадолго до этого получали лечение бета-интерфероном и глатирамера ацетатом, требовалось прекращение лечения за 28 дней до начала терапии препаратом.

Живые вирусные вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом не изучалась. Пациентам, недавно прошедшим курс лечения препаратом, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами. Вакцинацию рекомендуется завершить как минимум за 6 недель до начала лечения.

Аутоиммунные заболевания. Лечение может привести к образованию аутоантител и повысить риск развития серьезных и жизнеугрожающих аутоиммунных заболеваний, включая заболевания щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), нефропатию (анти-ГБМ болезнь), аутоиммунный гепатит, приобретенную гемофилию А, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), саркоидоз. Возможно более позднее развитие аутоиммунных нарушений после окончания мониторинга в течение 48 месяцев.

Связанные с инфузией реакции (СИР). У большинства пациентов развивались инфузионные реакции легкой или умеренной степени тяжести во время и/или в течение 24 часов после введения. Рекомендуется премедикация кортикостероидами и тщательный мониторинг состояния пациента во время инфузии и не менее 2 часов после её окончания. Во время инфузии должны быть доступны средства для лечения анафилактических или иных серьезных реакций.

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные реакции. Зарегистрированы случаи ишемии миокарда, инфаркта миокарда, инсульта (ишемического и геморрагического), диссекции цервикоцефальных артерий и легочного альвеолярного кровотечения, в большинстве случаев в течение 1–3 дней после инфузии. Необходим мониторинг ЧСС и артериального давления до, во время и после инфузии.

Инфекционные заболевания. Инфекции возникали чаще, чем у пациентов группы сравнения. До начала лечения необходим скрининг на туберкулез, при высоком риске — на ВГ-В/ВГ-С. Профилактика противогерпетическими препаратами с первого дня каждого курса в течение не менее 1 месяца после. Сообщалось о случаях ПМЛ, листериоза/листериозного менингита, цитомегаловирусной и Эпштейна-Барр инфекций.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, болезнь Стилла взрослых, аутоиммунный энцефалит. Жизнеугрожающие синдромы, требующие срочного обследования и лечения; могут развиваться от нескольких месяцев до четырёх лет после начала лечения.

Острый некалькулезный холецистит. Препарат может увеличить риск его развития; время начала симптомов варьирует от менее 24 часов до 2 месяцев после инфузии.

Лабораторный мониторинг. Полный клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, определение сывороточных трансаминаз и концентрации креатинина — до начала лечения и ежемесячно; общий анализ мочи с микроскопией осадка — до начала и ежемесячно; исследование функции щитовидной железы (ТТГ) — до начала и каждые 3 месяца. Мониторинг продолжается не менее 48 месяцев после последней инфузии.

Исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами не проводилось. У многих пациентов во время введения препарата или в течение 24 часов после инфузии развивались инфузионные реакции; некоторые из них (например, головокружение) могут оказать временное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Необходимо соблюдать осторожность.