Винпоцетин (Vinpocetine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Механизм действия винпоцетина складывается из нескольких элементов: он улучшает мозговой кровоток и метаболизм головного мозга, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови.

Нейропротективное действие реализуется за счёт снижения цитотоксического влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует потенциалзависимые Na⁺- и Ca²⁺-каналы и NMDA- и AMPA-рецепторы. Повышает нейропротективное действие аденозина [1].

Метаболическое действие. Винпоцетин стимулирует метаболизм головного мозга: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода, повышает толерантность к гипоксии; увеличивает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, смещает метаболизм глюкозы в сторону энергетически более выгодного аэробного пути. Селективно ингибирует Ca²⁺-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу; повышает содержание цАМФ и цГМФ в тканях головного мозга; повышает концентрацию АТФ и соотношение АТФ/АМФ в тканях головного мозга [1].

Нейромедиаторное и антиоксидантное действие. Усиливает обмен серотонина и норадреналина в головном мозге, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, оказывает антиоксидантное действие. В результате всех этих эффектов оказывает церебропротективное действие [1,2,3,4].

Действие на микроциркуляцию. Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счёт ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, повышения способности эритроцитов к деформации и ингибирования захвата аденозина; способствует переходу кислорода в клетки за счёт снижения сродства к нему эритроцитов [1,2,3,4].

Действие на мозговой кровоток. Избирательно увеличивает мозговой кровоток за счёт увеличения мозговой фракции сердечного выброса, снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения (АД, сердечный выброс, ЧСС, общее периферическое сосудистое сопротивление); не вызывает эффект «обкрадывания». На фоне применения винпоцетина улучшается кровоснабжение повреждённых участков ишемии с низкой перфузией («обратный эффект обкрадывания») [1].

Всасывание.

Винпоцетин быстро всасывается после приёма внутрь; время достижения максимальной концентрации (Tmax) — около 1 часа. Всасывание происходит главным образом в проксимальных отделах кишечника. При прохождении через стенку кишечника метаболизму не подвергается. Биодоступность при приёме внутрь — около 7% (в связи с выраженным метаболизмом первого прохождения) [1,3,4].

Распределение.

В доклинических исследованиях наибольшие концентрации определялись в печени и желудочно-кишечном тракте; максимальная концентрация в тканях — через 2–4 часа после приёма. Концентрация в головном мозге не превышает концентрации в крови. Связь с белками плазмы у человека — 66%. Объём распределения — 246,7 ± 88,5 л, что свидетельствует о значительном связывании с тканями. Общий клиренс (66,7 л/ч) превышает скорость печёночного кровотока (50 л/ч), что указывает на преимущественно внепечёночный метаболизм [1,2,3,4].

Биотрансформация.

Основной метаболит — аповинкаминовая кислота (АВК), составляющая 25–30% от дозы. После приёма внутрь AUC АВК вдвое превышает AUC при внутривенном введении, что свидетельствует об образовании АВК в процессе метаболизма первого прохождения. Прочие метаболиты: гидроксивинпоцетин, гидрокси-АВК, дигидрокси-АВК-глицинат и их конъюгаты с глюкуронидами и/или сульфатами. Неизменённый винпоцетин выделяется в незначительном количестве (несколько процентов). При нарушениях функции печени и почек коррекция дозы не требуется, поскольку кумуляция препарата отсутствует [1,2,3,4].

Элиминация.

При многократном приёме в дозах 5 и 10 мг кинетика винпоцетина линейная; равновесные концентрации — 1,2 ± 0,27 и 2,1 ± 0,33 нг/мл соответственно. Период полувыведения у человека — 4,83 ± 1,29 ч. Выведение почками и через кишечник — в соотношении 60:40. Значимая кишечно-печёночная циркуляция не установлена. АВК выводится почками путём клубочковой фильтрации [1,2,3,4].

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пожилых существенно не отличается от таковой у молодых, кумуляция не отмечается. Следует учитывать возможное замедление распределения, метаболизма и выведения, особенно при длительном применении [2,3,4].

Пациенты с нарушениями функции печени и почек. Кумуляция не отмечается; коррекция дозы не требуется [1,2,3,4].

Общие для всех форм:

– Гиперчувствительность к винпоцетину или к любому из вспомогательных веществ

– Беременность

– Период грудного вскармливания

– Детский возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований)

Дополнительно для концентрата для инфузий [2]:

– Острая фаза геморрагического инсульта

– Тяжёлая форма ишемической болезни сердца

– Тяжёлые нарушения ритма сердца

– Непереносимость фруктозы или недостаточность фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы

Дополнительно для таблеток с лактозой [4]:

– Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Дополнительно для таблеток диспергируемых [1]:

– Фенилкетонурия (препарат содержит аспартам)

Дополнительно для таблеток [3]:

– Применение у женщин с сохранённой детородной функцией, не использующих надёжный метод контрацепции

– Синдром удлинённого интервала QT (все формы)

– Одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (все формы)

– Повышенное внутричерепное давление [2]

– Нарушения ритма сердца [2]

– Приём антиаритмических препаратов [2]

– Нарушения функции печени или почек при применении концентрата для инфузий, содержащего бензиловый спирт (в связи с риском кумуляции бензилового спирта и токсичности) [2]

– Наследственная непереносимость фруктозы (сорбитол в составе концентрата для инфузий) [2]

Беременность.

Применение винпоцетина во время беременности противопоказано. Винпоцетин проникает через плацентарный барьер; концентрация в плаценте и в крови плода ниже, чем в крови беременной. По данным одних источников, тератогенное и эмбриотоксическое действие не выявлено [2,4]; по данным другого источника, исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс [1,3]. При введении высоких доз животным возникали плацентарные кровотечения и спонтанные аборты, предположительно вследствие усиления плацентарного кровотока [1,2,3,4].

Лактация.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано. Винпоцетин проникает в грудное молоко; в исследованиях с меченым препаратом радиоактивность грудного молока была в 10 раз выше, чем в крови матери. В течение 1 часа в грудное молоко проникает 0,25% принятой дозы. Данные о влиянии на детей грудного возраста отсутствуют [1,2,3,4].

Данные о влиянии винпоцетина на фертильность у человека в источниках не представлены. Препарат противопоказан у женщин с сохранённой детородной функцией, не использующих надёжный метод контрацепции [1,2,3].

Таблетки 5 мг и 10 мг (взрослые от 18 лет):

Внутрь, после еды. Обычная суточная доза — 15–30 мг в 3 приёма (по 5–10 мг 3 раза в сутки). Начальная суточная доза — 15 мг. Максимальная суточная доза — 30 мг [2,3,4].

Таблетки диспергируемые 10 мг (взрослые от 18 лет):

Внутрь, после еды. Суточная доза — 30 мг (по 1 таблетке 10 мг 3 раза в сутки). Таблетку можно проглатывать целиком с небольшим количеством воды; при затруднении глотания поместить на язык для рассасывания [1].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл (взрослые от 18 лет):

Внутривенно капельно, медленно (скорость инфузии не должна превышать 80 капель/мин). Запрещается вводить внутримышечно! Запрещается вводить без разведения! Для разведения используют 0,9% раствор натрия хлорида или растворы, содержащие декстрозу. Начальная суточная доза — 20 мг в 500 мл инфузионного раствора. Средняя суточная доза при массе тела 70 кг — 50 мг. При хорошей переносимости дозу повышают до максимальной — 1 мг/кг/сут. Курс лечения — 10–14 дней. После завершения курса переходят на пероральный приём (10 мг 3 раза в сутки); перед отменой дозу постепенно снижают [2].

Особые группы:

Пожилые пациенты. Коррекция дозы не требуется [1,2,3,4].

Пациенты с нарушениями функции почек и печени. Препарат назначают в обычной дозе; отсутствие кумуляции позволяет проводить длительные курсы [1,2,3,4].

Дети до 18 лет. Противопоказано [1,2,3,4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным).

Симптомы.

Случаи передозировки не зарегистрированы. По данным одного источника, однократный приём 360 мг винпоцетина не вызывал клинически значимых реакций, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [1,4]. По данным литературы, применение 60 мг/сут безопасно [4]; применение 1 мг/кг/сут также расценивается как безопасное [2].

Лечение.

Промывание желудка, приём активированного угля, симптоматическая терапия [1,3,4]. В связи с отсутствием данных следует избегать применения в дозах выше изученных [2].

Метилдопа

Одновременное применение винпоцетина и метилдопы иногда вызывало некоторое усиление гипотензивного эффекта. При таком лечении требуется регулярный контроль артериального давления [1,2,3,4].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Наличие синдрома удлинённого интервала QT и одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требуют периодического контроля ЭКГ. Рекомендуется проявлять осторожность [1,2,3,4].

Антиаритмические препараты

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих взаимодействие, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами противоаритмического действия [1,2,3,4].

Антикоагулянты

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих взаимодействие, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с антикоагулянтными препаратами. Концентрат для инфузий химически несовместим с гепарином; их нельзя смешивать в одной инфузионной смеси, однако одновременная терапия антикоагулянтами возможна [2,4].

Препараты, действующие на ЦНС

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих взаимодействие, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами, действующими на центральную нервную систему [1,2,3,4].

Контроль ЭКГ. Наличие синдрома удлинённого интервала QT и приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требуют периодического контроля ЭКГ [1,2,3,4].

Вспомогательные вещества (таблетки диспергируемые). Препарат содержит аспартам — вреден для лиц с фенилкетонурией. Содержит маннитол — может оказывать слабое слабительное действие [1].

Вспомогательные вещества (таблетки с лактозой). Препарат содержит лактозу; противопоказан при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции [4].

Вспомогательные вещества (концентрат для инфузий). Бензиловый спирт (10 мг/мл) — может вызывать аллергические реакции; с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Натрия метабисульфит — изредка вызывает тяжёлые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм. Сорбитол — необходимо учитывать аддитивное действие; в отсутствие абсолютной необходимости нельзя применять при наследственной непереносимости фруктозы [2].

Способ введения концентрата. Вводить только внутривенно капельно; запрещено вводить внутримышечно и неразведённым. Несовместимость: гепарин (химически несовместим — нельзя смешивать в одной инфузии); аминокислотные растворы (нельзя использовать для разведения). Не смешивать с другими ЛС [2].

Применение у детей. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены [1,2,3,4].

Отмена препарата. Перед отменой концентрата для инфузий дозу следует постепенно снижать [2].

Клинические данные о влиянии винпоцетина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. При возникновении нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость и др.) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1,2,3,4].