Вандетаниб (Vandetanib)

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназ, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулирующего VEGF в эндотелиальных клетках. В моделях ангиогенеза in vitro вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированное VEGF. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб подавляет активность тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулирующего EGF. Вандетаниб подавляет зависимую от рецептора EGF пролиферацию и выживаемость клеток in vitro.

In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо. Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание. После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4–10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца. Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Распределение. Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90 %. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7 % (диапазон 92,2 % – 95,7 %).

Биотрансформация. После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб в основном образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид — под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11 % и 1,4 % соответственно от концентрации вандетаниба.

Элиминация. В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69 % препарата выводилось: 44 % с фекалиями и 25 % с мочой. Выведение препарата происходило медленно, и следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови. Вандетаниб не являлся субстратом hОСТ2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Особые группы. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью системная экспозиция вандетаниба может увеличиваться в 2 раза. У пациентов с легкой, средней степени тяжести или тяжелой печеночной недостаточностью изменение начальной дозы по данным фармакокинетических исследований не требуется, однако применение у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

– Гиперчувствительность к вандетанибу

– Врожденный синдром удлинения интервала QT

– Интервал QTc более 480 мс

– Одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание: препараты мышьяка, цизаприд, эритромицин (внутривенно), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса

– Печеночная недостаточность

– Беременность и период грудного вскармливания

– Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены)

– Пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин)

– Пациенты с метастазами в головной мозг (риск внутричерепного кровоизлияния)

– Пациенты с факторами риска развития аневризмы и/или расслоения артерий (артериальная гипертензия, аневризма в анамнезе)

– Пациенты с артериальной гипертензией

– Пациенты с сердечной недостаточностью

– Пациенты, получающие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

– Пациенты пожилого возраста старше 75 лет (клинические данные ограничены)

Беременность. Не проводились адекватные и хорошо контролируемые исследования вандетаниба с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием вандетаниба может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. Прием препарата в период беременности противопоказан.

Лактация. Отсутствуют данные о применении вандетаниба у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся в молоко крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения препарата лактирующим крысам. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения вандетанибом.

В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум четырех месяцев после приема последней дозы вандетаниба.

Таблетки 100 мг и 300 мг (взрослые):

Рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 3 таблетки 100 мг). Терапию вандетанибом следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

Пропуск дозы: в случае, если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы: при развитии токсичности 3 степени CTCAE или выше, или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до степени 1 CTCAE, затем возобновить лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг), и затем при необходимости до 100 мг.

Особые группы пациентов: не требуется корректировать начальную дозу у пациентов пожилого возраста. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Применение не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин). Изменение начальной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется, однако применение у этой группы противопоказано.

Способ применения: вандетаниб следует принимать внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетка также может быть диспергирована в половине стакана (50 мл) негазированной питьевой воды (другие жидкости использовать нельзя). Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивая до диспергирования (в течение приблизительно 10 минут) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана воды и выпить. Суспензию вандетаниба можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфического лечения при передозировке вандетанибом не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Лечение. В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, проводить ЭКГ-мониторирование в течение 24 часов для выявления удлинения интервала QTc.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание. Противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (внутривенно), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса. Не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином. При одновременном применении вандетаниба и ондансетрона наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Субстраты изофермента CYP3A4

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными препаратами, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами, подобно доцетакселу и бортезомибу. При одновременном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба концентрация мидазолама не изменялась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения вандетаниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4. При одновременном применении вандетаниба и рифампицина концентрация вандетаниба снижалась на 40 %, поэтому следует избегать совместного применения с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 итраконазола. Однако при одновременном применении вандетаниба и итраконазола и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме. При одновременном применении дигоксина и вандетаниба отмечено повышение AUC и Cmax дигоксина на 23 % и 29 % соответственно. Брадикардитический эффект дигоксина может повышать риск удлинения интервала QT и развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Может потребоваться снижение дозы дигоксина.

Субстраты транспортера органических катионов (ОСТ2)

Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При одновременном применении метформина и вандетаниба отмечено повышение AUC и Cmax метформина на 74 % и 50 % соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52 %. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

Антисекреторные средства (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H₂-рецепторов)

При одновременном применении омепразола и вандетаниба отмечено снижение Cmax вандетаниба на 15 %, при этом значение AUC не изменилось. При одновременном применении ранитидина значения Cmax и AUC вандетаниба не изменялись. Коррекция дозы при совместном применении с ранитидином или омепразолом не требуется.

Антагонисты витамина К

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Назначение терапии. Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения. Показатель изменения концентрации биомаркеров (кальцитонин и/или раково-эмбриональный антиген), а также темп роста опухоли помогают определить пациентов, нуждающихся в терапии.

Удлинение интервала QTc. У 8 % пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сутки, наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Нечасто сообщалось о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт». Не следует начинать терапию у пациентов с QTc более 480 мс. ЭКГ и определение концентраций калия, кальция, магния и ТТГ в сыворотке крови необходимо проводить до начала, через 2–4 недели и 8–12 недель после начала применения, и затем каждые 3 месяца в течение не менее одного года. Концентрация калия должна поддерживаться на значении 4 мЭкв/л или выше. При увеличении QTc более 500 мс терапию следует приостановить.

Кожные реакции. Отмечалось развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии). При развитии тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) рекомендуется отмена препарата. Необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея. Рекомендуется применение обычных противодиарейных средств с контролем сывороточных концентраций электролитов. При тяжелой диарее (3–4 степени CTCAE) прием препарата приостанавливают.

Кровотечение. Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния — следует соблюдать осторожность у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия. Отмечалось развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. Рекомендуется наблюдение и назначение соответствующего лечения.

Аневризма и расслоение (диссекция) артерий. Применение ингибиторов рецепторов VEGF может приводить к возникновению аневризмы и/или расслоению артерий. Следует учитывать риск у пациентов с факторами риска.

Сердечная недостаточность. Может потребоваться временная или полная отмена терапии; развитие может носить необратимый характер. Зарегистрированы случаи с летальным исходом.

Повышение активности АЛТ. Часто отмечалось повышение активности АЛТ. Рекомендуется периодический мониторинг.

Интерстициальное заболевание легких. При возникновении одышки, кашля и лихорадки применение должно быть приостановлено; в случае подтверждения прием следует прекратить.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). При развитии судорог, головной боли, нарушений зрения, спутанности сознания пациента следует обследовать с проведением МРТ головного мозга.

Нарушение заживления ран. Применение следует прекратить не менее чем за 1 месяц до плановой хирургической операции; не рекомендуется применять как минимум 2 недели после обширного вмешательства.

Не проводились исследования по изучению влияния вандетаниба на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время терапии вандетанибом может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.