Валсартан (Valsartan)

Валсартан — активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), предназначенный для приёма внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂. Отсутствуют данные о том, что валсартан взаимодействует или блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, имеющие важное значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Валсартан не ингибирует АПФ (также известный как кининаза II), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина, что уменьшает вероятность возникновения кашля при приёме препарата. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p < 0,05) у пациентов, получавших валсартан (2,6 % против 7,9 %). При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение артериального давления (АД), не сопровождающееся изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС). После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 часов, максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов и сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается в ходе длительной терапии. Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими нежелательными явлениями. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160–320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36–44 %). При применении после острого инфаркта миокарда (осложнённого левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка) валсартан снижает показатели общей смертности и сердечно-сосудистой смертности, увеличивает время до первой госпитализации по поводу обострения хронической сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) валсартан приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению её прогрессирования, улучшению функционального класса по классификации NYHA, увеличению фракции выброса левого желудочка, уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо. У детей и подростков от 6 до 18 лет валсартан обеспечивает дозозависимое плавное снижение АД, максимальный эффект обычно достигается в течение 2 недель и поддерживается в ходе длительной терапии.

Всасывание. После приёма внутрь максимальная концентрация (Cmax) валсартана в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приёме одновременно с пищей площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) уменьшается на 48 %, однако через 8 часов после приёма концентрации валсартана натощак и с пищей одинаковы. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Объём распределения валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), преимущественно с альбуминами.

Биотрансформация. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму — только около 20 % принятой внутрь дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана) и фармакологически неактивен.

Элиминация. Валсартан выводится двухфазно: альфа-фаза с периодом полувыведения менее 1 часа и бета-фаза с периодом полувыведения около 9 часов. Выводится в основном в неизменённом виде через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения плазменный клиренс составляет около 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30 % от общего). Период полувыведения (T½) составляет 6 часов.

Особые группы. У пациентов с ХСН при приёме внутрь клиренс валсартана составляет приблизительно 4,5 л/ч, фактор кумуляции — в среднем 1,7; возраст не влияет на клиренс. У некоторых пациентов старше 65 лет системная биодоступность выше, чем у молодых, без клинической значимости. Корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует; при клиренсе креатинина более 10 мл/мин коррекции дозы не требуется; выведение при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания с белками. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени AUC валсартана повышается в 2 раза. Фармакокинетические свойства у детей и подростков от 6 до 18 лет не отличаются от таковых у взрослых.

• Артериальная гипертензия (у взрослых, у детей и подростков от 6 до 18 лет) (Капсулы; таблетки, покрытые плёночной оболочкой)
• Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию (Капсулы; таблетки, покрытые плёночной оболочкой)
• Повышение выживаемости пациентов после перенесённого острого инфаркта миокарда, осложнённого левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики (Капсулы; таблетки, покрытые плёночной оболочкой)

• Гиперчувствительность к валсартану;
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 6 лет — по показанию артериальная гипертензия;
• возраст от 6 до 18 лет — по всем показаниям, кроме артериальной гипертензии (эффективность и безопасность применения не установлены);
• тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

• Наследственный ангионевротический отёк, либо ангионевротический отёк на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ;
• двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;
• первичный гиперальдостеронизм;
• соблюдение диеты с ограничением потребления поваренной соли;
• состояния, сопровождающиеся дефицитом натрия в организме и/или снижением объёма циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• пациенты с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин; пациенты в возрасте от 6 до 18 лет с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, в том числе находящиеся на гемодиализе;
• лёгкие и умеренные нарушения функции печени билиарного и небилиарного генеза без явлений холестаза (≤ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с ХСН III–IV функционального класса (по NYHA), функция почек которых зависит от состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• пациенты после трансплантации почки;
• одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими средствами, ингибирующими РААС (ингибиторы АПФ или алискирен).

Беременность. Как и для любого другого препарата, оказывающего влияние на РААС, применение валсартана противопоказано при беременности. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности приводит к поражению и гибели плода; по данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре ассоциируется с потенциальным риском пороков развития плода. При непреднамеренном приёме валсартана при беременности описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорождённых. Маловодие может приводить к анурии и почечной недостаточности у плода, гипоплазии лёгких, деформации скелета (включая гипоплазию костей черепа), артериальной гипотензии и гибели плода. В случае если беременность диагностирована в период лечения, препарат следует отменить как можно раньше. Новорождённых, матери которых получали терапию АРА II, следует тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипотензии. В доклинических исследованиях у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность валсартана.

Лактация. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. В доклинических исследованиях показано, что валсартан выделяется с молоком лактирующих крыс. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на фертильность человека. При исследовании на животных не наблюдалось эффектов воздействия валсартана на фертильность.

Препарат принимают внутрь, не разжёвывая, запивая водой, независимо от времени приёма пищи. Рекомендуется принимать регулярно в одно и то же время суток.

Артериальная гипертензия (взрослые): рекомендуемая начальная доза — 80 мг (или 80–160 мг) 1 раз в сутки, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола. Антигипертензивный эффект развивается в первые 2 недели, максимальный — через 4 недели. При недостаточном ответе суточная доза может быть увеличена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Возможно применение с другими антигипертензивными препаратами.

Хроническая сердечная недостаточность (взрослые): рекомендуемая начальная доза — 40 мг 2 раза в сутки. Дозу постепенно увеличивают в течение как минимум 2 недель до 80 мг 2 раза в сутки, при хорошей переносимости — до 160 мг 2 раза в сутки. Может потребоваться снижение доз одновременно принимаемых диуретиков. Максимальная суточная доза — 320 мг в 2 приёма.

После перенесённого инфаркта миокарда (взрослые): лечение начинают в течение 12 часов после инфаркта. Начальная доза — 20 мг 2 раза в сутки, с последующим титрованием (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза в сутки) в течение нескольких недель до целевой дозы 160 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 320 мг в 2 приёма. При развитии артериальной гипотензии с клиническими проявлениями или нарушения функции почек следует рассмотреть снижение дозы.

Дети и подростки от 6 до 18 лет (артериальная гипертензия): начальная доза — 40 мг 1 раз в день при массе тела менее 35 кг и 80 мг 1 раз в день при массе тела более 35 кг. Максимальные рекомендованные суточные дозы: при массе тела >18 кг и <35 кг — 80 мг; >35 кг и <80 кг — 160 мг; >80 кг и <160 кг — 320 мг.

Пациенты старше 65 лет: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: при клиренсе креатинина более 10 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: при лёгких или умеренных нарушениях функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза — с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг.

Инфекции и инвазии

Фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения метаболизма и питания

Повышение содержания калия в сыворотке крови (гиперкалиемия) — Нечасто / частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения психики

Бессонница, снижение либидо — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, постуральное головокружение — Часто [1,2,3,4,5]

Обморок, головная боль — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сердца

Усиление симптомов хронической сердечной недостаточности — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия — Часто [1,2,3,4,5]

Васкулит — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто [1,2,3,4,5]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тошнота, диарея — Нечасто [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови и активности «печёночных» трансаминаз — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Нечасто / частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Кожная сыпь, кожный зуд, буллёзный дерматит — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, боль в спине — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения функции почек — Часто [1,2,3,4,5]

Острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — Нечасто [1,2,3,4,5]

Повышение содержания азота мочевины в плазме крови — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, повышенная утомляемость — Нечасто [1,2,3,4,5]

Периферические отёки — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Основным проявлением передозировки является выраженное снижение АД, которое может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение. Симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приёма препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат принят недавно) или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД проводят внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида, пациента укладывают с приподнятыми ногами, принимают активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объёма циркулирующей крови и количества выделяемой мочи. Валсартан не выводится при гемодиализе вследствие высокой степени связывания с белками плазмы.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, алискирен)

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС, связано с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контроль АД, функции почек и содержания электролитов. Двойная блокада РААС не рекомендована в общей популяции.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении валсартана с НПВП (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2) возможно снижение антигипертензивного действия валсартана, ухудшение функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. До начала одновременной терапии необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Ингибиторы транспортных белков OATP1B1 и MRP2

Валсартан является субстратом транспортных белков OATP1B1 и MRP2. Одновременное применение с ингибиторами OATP1B1 (рифампицин, циклоспорин) и ингибитором MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Cmax и AUC).

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и усиление токсических проявлений; рекомендуется контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск дополнительно увеличивается при одновременном применении с диуретиками.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие средства

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также других препаратов, способных увеличивать содержание калия (например, гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови, а у пациентов с сердечной недостаточностью — к увеличению концентрации креатинина. При необходимости такой комбинированной терапии следует соблюдать осторожность.

При монотерапии валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий с циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином и глибенкламидом.

Дефицит натрия и/или снижение объёма циркулирующей крови. У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или сниженным объёмом циркулирующей крови (например, получающих высокие дозы диуретиков) в редких случаях в начале лечения может развиваться артериальная гипотензия с клиническими проявлениями. Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания натрия и/или восполнить объём циркулирующей крови, в том числе путём уменьшения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки рекомендуется контроль концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Первичный гиперальдостеронизм. Препарат неэффективен для лечения артериальной гипертензии у таких пациентов, поскольку у них не отмечается активация РААС.

Нарушение функции почек. Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с ХСН III–IV функционального класса по NYHA лечение может сопровождаться олигурией, нарастанием азотемии и в редких случаях острой почечной недостаточностью. Следует избегать одновременного применения с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями функции почек средней и тяжёлой степени (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Гиперкалиемия. При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или другими средствами, повышающими содержание калия (например, гепарин), следует проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Трансплантация почки. Данных по безопасности применения у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, нет.

Ангионевротический отёк. Ангионевротический отёк, в том числе отёк гортани и голосовой щели, встречался у пациентов, получавших валсартан. При развитии ангионевротического отёка приём препарата должен быть немедленно отменён; возобновление приёма запрещено.

Нарушения функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Обструкция выносящего тракта левого желудочка. Следует проявлять особую осторожность у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Двойная блокада РААС. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек средней и тяжёлой степени и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией. Двойная блокада РААС должна осуществляться только под тщательным наблюдением врача с частым контролем АД, функции почек и электролитов плазмы крови.

Поскольку на фоне терапии возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.