Валацикловир (Valaciclovir)

• 12.3 Противовирусные средства
• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)

Механизм действия. Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин, предположительно, под воздействием фермента валацикловиргидролазы [1,2,3,4,5,6].

Спектр противовирусной активности. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов; варицелла-зостер вируса (ВЗВ) (Varicella zoster virus); цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа [1,2,3,4,5,6]. Внутриклеточная активация и подавление синтеза вирусной ДНК. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в поражённых вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса [1,2,3,4,5,6]. Резистентность. Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма. По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжёлым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных [1,2,3,4,5,6]. Влияние на болевой синдром. Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент пациентов с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию [1,2,3,4,5,6].

Всасывание. После приёма внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой. При приёме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54 % и не снижается от приёма пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой: скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению максимальной концентрации в плазме крови (C_max) по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг. При однократном приёме валацикловира в дозах от 250 до 2000 мг у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени C_max ацикловира составляла от 2,20 ± 0,38 до 8,30 ± 1,43 мкг/мл, T_max — от 0,75 до 2,0 ч, AUC — от 5,50 ± 0,82 до 29,5 ± 6,36 ч × мкг/мл. Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4 % от концентрации ацикловира, медиана времени её достижения составляет от 30 до 100 мин после приёма препарата; через 3 часа после приёма концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приёма. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приёма валацикловира внутрь [1,2,3,4,5,6].

Распределение. Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15 %). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определяемая как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови, составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2,5 % — для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG) [1,2,3,4,5,6].

Биотрансформация. После приёма внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печёночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG — под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-OH-ACV — под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11 % — на CMMG и 1 % — на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома P450 [1,2,3,4,5,6].

Элиминация. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приёма валацикловира составляет около 3 часов. Менее 1 % от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизменённом виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80 % от принятой дозы) и метаболита ацикловира — CMMG [1,2,3,4,5,6].

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 часов по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек. При тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, CMMG и 8-OH-ACV были в 2, 4 и 5–6 раз выше соответственно; различий в степени проникновения ацикловира, CMMG или 8-OH-ACV в ЦСЖ между этими популяциями не было [1,2,3,4,5,6].

Печёночная недостаточность. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печёночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени [1,2,3,4,5,6].

Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приёме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приёме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки [1,2,3,4,5,6].

ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приёма одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами [1,2,3,4,5,6].

Трансплантация органов. Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза в сутки, была сопоставима или выше максимальной концентрации, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие [1,2,3,4,5,6].

• Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ), включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis), у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг [1,2,3,4,5,6])
• Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг [1,2,3,4,5,6])
• Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг [1,2,3,4,5,6])
• Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса у взрослых (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг [1,2,3,4,5,6])

• Гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру [1,2,3,4,5,6]

• Детский возраст до 12 лет [4,5,6]

• Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса [4,5,6]

• Пациенты с почечной недостаточностью [1,2,3,4,5,6]

• Пациенты с клинически выраженными формами ВИЧ-инфекции [1,2,3,4,5,6]

• Одновременный приём нефротоксичных лекарственных средств [1,2,3,4,5,6]

• Пациенты пожилого возраста (возможное нарушение функции почек, риск дегидратации и неврологических осложнений) [1,2,3,4,5,6]

• Женщины в период грудного вскармливания [1,2,3,4,5,6]

• Пациенты с заболеваниями печени при назначении высоких доз (4000 мг в сутки и выше) [1,2,3,4,5,6]

Беременность. Имеются ограниченные данные о применении валацикловира при беременности. Валацикловир следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в первом триместре беременности), представлявшие собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, подвергавшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врождённых дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией; ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, достоверных и определённых заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя [1,2,3,4,5,6].

Лактация. Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. После приёма валацикловира в дозе 500 мг внутрь максимальная концентрация (C_max) ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировалось от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приёме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приёме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизменённом виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребёнка. Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания. Тем не менее, ацикловир для внутривенного введения применяется для лечения ВПГ у младенцев в дозе 30 мг/кг/сутки [1,2,3,4,5,6].

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак [1,2,3,4,5,6].

Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг [1,2,3,4,5,6].

Способ применения (все формы и дозировки): внутрь. Препарат принимают вне зависимости от приёма пищи, таблетки следует запивать водой [1,2,3,4,5,6].

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес и лабиальный герпес (иммунокомпетентные взрослые и подростки от 12 до 18 лет): рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней [1,4,5] (от 3 до 5 дней [2,3]). В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжёлой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ наиболее верным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания [1,2,3,4,5,6].

Лабиальный герпес — альтернативный режим (иммунокомпетентные взрослые и подростки от 12 до 18 лет): 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток; вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приёма первой дозы. Продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса не приводит к дополнительной клинической пользе. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (пощипывание, зуд, жжение) [1,2,3,4,5,6].

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ: у иммунокомпетентных взрослых и подростков от 12 до 18 лет — 500 мг 1 раз в сутки; у взрослых с иммунодефицитом — 500 мг 2 раза в сутки. Через 6–12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии [1,2,3,4,5,6].

Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов (взрослые и подростки от 12 до 18 лет): 2000 мг 4 раза в сутки; назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлён [1,2,3,4,5,6].

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса (взрослые): 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней [1,2,3,4,5,6].

Пациенты с нарушением функции почек (взрослые и подростки от 12 до 18 лет): дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек; необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

При лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ. При профилактике инфекций, вызванных ЦМВ, необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), с коррекцией дозы в соответствии с показателями клиренса креатинина. Опыт применения валацикловира у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м² отсутствует [1,2,3,4,5,6].

Пациенты пожилого возраста: необходимо учитывать возможное нарушение функции почек, доза валацикловира должна быть соответствующим образом скорректирована; необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс [1,2,3,4,5,6].

Пациенты с печёночной недостаточностью: на основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени лёгкой или средней степени тяжести (при сохранённой синтетической функции печени) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы валацикловира, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен [1,2,3,4,5,6].

Дети: режим дозирования для подростков от 12 до 18 лет по заявленным показаниям не отличается от режима дозирования для взрослых. По показанию «Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса» валацикловир у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется. Безопасность и эффективность валацикловира у детей в возрасте от 0 до 12 лет по остальным показаниям не установлены; данные отсутствуют [1,2,5].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения (в основном у пациентов со сниженным иммунитетом) — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Тромбоцитопения — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Микроангиопатическая гемолитическая анемия (у пациентов с тяжёлыми нарушениями иммунитета при длительном приёме 8 г в сутки) — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия — Очень редко [1,2,3,5,6]; редко [4] [1,2,3,4,5,6]

Психические нарушения

Спутанность сознания — Редко [1,2,3,4,5,6]

Галлюцинации — Редко [1,2,3,4,5,6]

Ажитация — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Психотические симптомы — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3,4,5,6]

Головокружение — Редко [1,2,3,4,5,6]

Угнетение сознания — Редко [1,2,3,4,5,6]

Тремор — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Атаксия — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Дизартрия — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Судороги — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Энцефалопатия — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Кома — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2,3,4,5,6]

Дискомфорт в животе — Редко [1,2,3,4,5,6]

Рвота — Редко [1,2,3,4,5,6]

Диарея — Редко [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Обратимые нарушения функциональных печёночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Высыпания, включая проявления фоточувствительности — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Зуд — Редко [1,2,3,4,5,6]

Крапивница — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Ангионевротический отёк — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1,2,3,5,6]; в источнике [4] не указана

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек) — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Нарушение функции почек — Редко [1,2,3,4,5,6]

Острая почечная недостаточность — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек) — Очень редко [1,2,3,4,5,6]

Тубулоинтерстициальный нефрит — Частота неизвестна [1,2,3,5,6]; в источнике [4] не указан

Осаждение кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста, получивших повторные, превышающие рекомендованные дозы валацикловира вследствие несоблюдения режима дозирования [1,2,3,4,5]. В источнике [6] симптомы описаны как острая почечная недостаточность и нарушения со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома); возможны тошнота, рвота.

Лечение. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира [1,2,3,4,5]. В источнике [6] указан гемодиализ при острой почечной недостаточности и анурии.

Клинически значимые взаимодействия не установлены [1,2,3,4,5,6].

Лекарственные средства, выводящиеся путём активной почечной секреции (циметидин, пробенецид)

Ацикловир выводится почками, в основном в неизменённом виде посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови. После назначения валацикловира в дозе 1000 мг и препаратов циметидин, пробенецид, которые выводятся тем же путём, что и валацикловир, наблюдается повышение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекции дозы валацикловира не требуется. При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных ЦМВ, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов [1,2,3,4,5,6].

Микофенолата мофетил

Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила, иммуносупрессивного препарата, применяемого после трансплантации органов, при одновременном применении этих препаратов [1,2,3,4,5,6].

Нефротоксичные лекарственные средства

Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в том числе с аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек [1,2,3,4,5,6].

Гидратация. У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс [1,2,3,4,5,6].

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста. Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу валацикловира у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функции почек входят в группу повышенного риска развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции в основном носят обратимый характер в случае отмены препарата [1,2,3,4,5,6].

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). На фоне лечения валацикловиром сообщалось о DRESS-синдроме, который может быть угрожающим жизни или смертельным. При назначении препарата пациента следует ознакомить с признаками и симптомами DRESS-синдрома и тщательно отслеживать кожные реакции. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии DRESS-синдрома, приём валацикловира следует немедленно отменить и рассмотреть вопрос об альтернативном лечении (в случае необходимости). Если у пациента развился DRESS-синдром на фоне применения валацикловира, лечение валацикловиром у данного пациента ни в коем случае в дальнейшем нельзя возобновлять [1,2,3,5,6].

Применение высоких доз при нарушении функции печени и после пересадки печени (лечение лабиального герпеса, профилактика ЦМВ-инфекций и заболеваний). Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции и заболевания [1,2,3,4,5,6].

Использование при генитальном герпесе. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение противовирусным препаратом уже было начато. Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия рекомендуется в сочетании с надёжными средствами барьерной контрацепции [1,2,3,4,5,6].

Кристаллурия. Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев; необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения [1,2,3,4,5,6].

Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами, требующими быстроты психомоторных реакций [1,2,3,4,5,6]. Следует соблюдать осторожность в случае развития нежелательных реакций, влияющих на скорость психомоторных реакций [5].