Бутамират (Butamirate)

Бутамирата цитрат является неопиоидным препаратом для подавления кашля [1,2,3,4,6]. Не относится к алкалоидам опия ни химически, ни фармакологически [7,8]. Не формирует зависимости или привыкания [1,2,3,4,6,7,8]. Бутамират является противокашлевым средством центрального действия. Однако точный механизм действия препарата неизвестен [1,2,3,4,6]. Бутамирата цитрат обладает неспецифическим антихолинергическим и бронхоспазмолитическим эффектами [1,2,3,4,5,6]. Подавляет кашель, обладая прямым влиянием на кашлевой центр. Оказывает бронходилатирующий эффект (расширяет бронхи). Способствует облегчению дыхания, улучшая показатели спирометрии (снижает сопротивление дыхательных путей) и оксигенации крови (насыщает кровь кислородом). В терапевтических дозах препарат хорошо переносится [1,2,3,4,5,6]. Клинические исследования показали, что бутамират эффективен и безопасен в терапии сухого кашля [8].

Всасывание. Сироп, раствор для приема внутрь, капли для приема внутрь [1,2,3,4,5,6]. Бутамират быстро и полностью всасывается при приеме внутрь и гидролизуется в 2-фенилмасляную кислоту и диэтиламиноэтоксиэтанол. Влияние одновременного приема пищи на процессы не изучалось. Содержание 2-фенилмасляной кислоты и диэтиламиноэтоксиэтанола в плазме полностью пропорционально в диапазоне доз 22,5–90 мг. Измеряемые концентрации бутамирата обнаруживаются в крови через 5–10 мин после приема доз 22,5 мг, 45 мг, 67,5 мг и 90 мг. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 ч после приема всех 4 доз, а средняя максимальная концентрация в плазме составляет 16,1 нг/мл при приеме дозы 90 мг. Средняя максимальная концентрация 2-фенилмасляной кислоты достигается в течение 1,5 ч, а максимальная экспозиция отмечается после применения 90 мг (3052 нг/мл). Средняя максимальная концентрация диэтиламиноэтоксиэтанола достигается через 0,67 ч, максимальная экспозиция также отмечается после приема 90 мг (160 нг/мл) [1,2,3,4,5].

Таблетки с модифицированным (пролонгированным) высвобождением [7,8]. Абсорбция – высокая. После приема внутрь таблетки с модифицированным (пролонгированным) высвобождением 50 мг максимальная концентрация в плазме основного метаболита (2-фенилмасляной кислоты) наблюдается через 9 ч и составляет 1,4 мкг/мл.

Распределение. Бутамират имеет объем распределения между 81 и 112 л (учитывая массу тела в кг), а также высокую степень связывания с белками плазмы. 2-фенилмасляная кислота имеет высокую степень связывания с белками плазмы в диапазоне доз 22,5–90 мг, имея среднее значение 89,3–91,6 %. Диэтиламиноэтоксиэтанол в некоторой степени связывается с белками плазмы крови, средние значения варьируют от 28,8 до 45,7 %. Нет данных о проникновении бутамирата через плацентарный барьер и его выделении с грудным молоком [1,2,3,4,5,6].

По данным источников [7,8], метаболиты бутамирата, подобно бутамирату, в значительной степени (около 95 %) связываются с белками плазмы, что обуславливает их длительный период полувыведения.

Биотрансформация. Гидролиз бутамирата происходит быстро, концентрации метаболитов обнаруживаются через 5 мин. На основании данных исследований считается, что эти метаболиты также обладают противокашлевой активностью, однако нет клинических данных о метаболизме диэтиламиноэтоксиэтанола. 2-фенилмасляная кислота подвергается дальнейшему частичному метаболизму гидроксилированием в параположении [1,2,3,4,5,6].

Бутамират гидролизуется в плазме крови до 2-фенилмасляной кислоты и диэтиламиноэтоксиэтанола; гидролиз начинается в крови. Эти метаболиты также обладают противокашлевой активностью. 2-фенилмасляная кислота частично метаболизируется путем гидроксилирования в пара-положении. При повторном приеме препарата кумуляции не наблюдается [7,8].

Элиминация. Через 24 часа после приема препарата основные метаболиты (77 %) состоят из конъюгированной 2-фенилмасляной кислоты и парагидрокси-2-фенилмасляной кислоты. Выведение 2-фенилмасляной кислоты, диэтиламиноэтоксиэтанола и парагидрокси-2-фенилмасляной кислоты осуществляется преимущественно почками (с мочой). Уровень конъюгата 2-фенилмасляной кислоты в моче значительно превышает его уровень в плазме. Бутамират определяется в моче в течение 48 часов после приема препарата внутрь. Количество бутамирата, выделяющегося в мочу в течение 96 часов, соответствует 0,02 %, 0,02 %, 0,03 % и 0,03 % при дозах препарата 22,5 мг, 45 мг, 67,5 мг и 90 мг. В большем количестве выводятся метаболиты бутамирата. Период полувыведения бутамирата – 1,48–1,93 часа, 2-фенилмасляной кислоты – 23,26–24,42 часа, диэтиламиноэтоксиэтанола – 2,72–2,90 часов [1,2,3,4,5,6].

Для таблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением период полувыведения – 13 ч. Выведение трех метаболитов происходит в основном через почки; после конъюгации в печени метаболиты с кислой реакцией в значительной степени связываются с глюкуроновой кислотой; 2-фенилмасляная кислота в основном выводится в связанном с глюкуроновой кислотой виде [7,8].

Особые группы. Отсутствуют данные об изменении фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции печени или почек [1,2,3,4,5,6].

• Симптоматическое лечение сухого кашля различной этиологии у взрослых и детей в возрасте от 3 лет (Сироп [1,2,3]; раствор для приема внутрь [4,5])
• Симптоматическое лечение сухого кашля различной этиологии у взрослых и детей в возрасте от 2 месяцев (Капли для приема внутрь [6])
• Сухой кашель любой этиологии (при простудных заболеваниях, гриппе, коклюше и других состояниях) (Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой [7]; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (взрослые с 18 лет) [8])
• Подавление кашля в предоперационном и послеоперационном периоде, при хирургических вмешательствах и бронхоскопии (Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой [7]; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (взрослые с 18 лет) [8])

• Гиперчувствительность к бутамирату
• Беременность (I триместр) [1,2,3,6,7,8]; беременность [4,5]
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 3 лет — сироп, раствор для приема внутрь [1,2,3,4,5]
• Детский возраст до 2 месяцев — капли для приема внутрь [6]
• Детский возраст до 6 лет — таблетки с модифицированным высвобождением 20 мг [7]
• Детский возраст до 18 лет — таблетки 50 мг [7,8]
• Одновременное применение с отхаркивающими препаратами [1,2,3,4,5,6]

• Беременность (II и III триместры) [1,2,3,6,7,8]
• Детский возраст до 2 лет — капли для приема внутрь [6]

Беременность. В исследованиях, проведенных на животных, не было отмечено нежелательных воздействий на течение беременности и здоровье плода [1,4,5,6]. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось [1,4,5]; нет данных о безопасности применения препарата во время беременности и прохождении его через плацентарный барьер [2,3,7,8]; нет достаточных данных о применении препарата у беременных женщин [6]. Применение в I триместре беременности противопоказано [1,2,3,6,7,8]. Во II и III триместрах беременности применение возможно только после консультации с врачом [2,3,6] или с учетом соотношения пользы для матери и потенциального риска для плода [1,7,8]; в этом случае следует использовать минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого периода времени [6]. Согласно источникам [4,5], применение препарата во время беременности противопоказано.

Лактация. Нет достаточных данных о выделении бутамирата в грудное молоко [1,2,3,6]; неизвестно, проникает ли действующее вещество препарата или его метаболиты в грудное молоко [5,7]; проникновение препарата в грудное молоко не изучалось [8]. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1,2,3,4,5,6,7,8]; в подразделе «Лактация» источников [7,8] применение указано как не рекомендуемое.

Сведения о влиянии бутамирата на фертильность у человека в источниках не приведены. Изучение репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и мутагенности в доклинических исследованиях препарата не проводилось, так как данные свойства действующего вещества подробно изучены; бутамирата цитрат не обладает выраженной мутагенной и канцерогенной активностью [8].

Внутрь, перед едой [1,2,3,4,5,7,8]. Не следует превышать рекомендованную дозу препарата [1,4,5,6]. Следует применять наименьшую дозу, необходимую для достижения эффекта, в течение максимально короткого периода времени [1,6]. Максимальная длительность применения препарата без консультации с врачом – 7 дней [1,4,5,6]. Длительность лечения 5–7 дней; если кашель сохраняется более 5–7 дней, следует обратиться к врачу [2,3]. Если кашель сохраняется более 5 дней после начала лечения, следует обратиться к врачу [7,8].

Сироп 0,8 мг/мл (4 мг/5 мл) (взрослые): по 30 мл 3–4 раза в день. Максимальная суточная доза – 120 мл. Дозирование препарата производится с помощью мерной ложки (1 мерная ложка = 5 мл) [2].

Сироп 0,8 мг/мл (4 мг/5 мл) (дети): в возрасте от 3 до 6 лет – по 10 мл 3 раза в день, максимальная суточная доза – 30 мл; от 6 до 9 лет – по 15 мл 3 раза в день, максимальная суточная доза – 45 мл; от 9 до 18 лет – по 15 мл 4 раза в день, максимальная суточная доза – 60 мл [2].

Сироп 1,5 мг/мл (7,5 мг/5 мл) (взрослые): по 15 мл 4 раза в день. Максимальная суточная доза – 60 мл [1,3].

Сироп 1,5 мг/мл (7,5 мг/5 мл) (дети): в возрасте от 3 до 6 лет – по 5 мл 3 раза в день, максимальная суточная доза – 15 мл; от 6 до 12 лет – по 10 мл 3 раза в день, максимальная суточная доза – 30 мл; старше 12 лет (от 12 до 18 лет) – по 15 мл 3 раза в день, максимальная суточная доза – 45 мл [1,3].

Раствор для приема внутрь 0,8 мг/мл (взрослые): по 30 мл 3 раза в день [4].

Раствор для приема внутрь 0,8 мг/мл (дети): в возрасте от 3 до 6 лет – по 10 мл 3 раза в день; от 6 до 9 лет – по 15 мл 3 раза в день; старше 9 лет – по 15 мл 4 раза в день [4].

Раствор для приема внутрь 1,5 мг/мл (взрослые): по 15 мл (22,5 мг) 4 раза в день. Максимальная суточная доза – 60 мл (90 мг) [4,5].

Раствор для приема внутрь 1,5 мг/мл (дети): старше 12 лет – по 15 мл (22,5 мг) 3 раза в день, максимальная суточная доза – 45 мл (67,5 мг); в возрасте от 6 до 12 лет – по 10 мл (15 мг) 3 раза в день, максимальная суточная доза – 30 мл (45 мг); в возрасте от 3 до 6 лет – по 5 мл (7,5 мг) 3 раза в день, максимальная суточная доза – 15 мл (22,5 мг) [4,5].

Препарат принимают перед едой, используя мерный стаканчик с градуировкой [4] или мерную ложку [5].

Раствор для приема внутрь 0,8 мг/мл и 1,5 мг/мл (особые группы пациентов): у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется [4].

Капли для приема внутрь 5 мг/мл (взрослые и дети старше 3 лет): по 25 капель (6,25 мг) 4 раза в день. Максимальная суточная доза – 100 капель (25 мг) [6].

Капли для приема внутрь 5 мг/мл (дети): в возрасте от 2 месяцев до 1 года – по 10 капель (2,5 мг) 4 раза в день, максимальная суточная доза – 40 капель (10 мг); в возрасте от 1 года до 3 лет – по 15 капель (3,75 мг) 4 раза в день, максимальная суточная доза – 60 капель (15 мг). У детей в возрасте до 2 лет прием препарата возможен только после консультации с врачом. Необходимо обратиться к врачу или фармацевту, если кашель длится более 7 дней [6].

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые): по 2 таблетки 2–3 раза в день [7].

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (дети): от 6 до 12 лет – 1 таблетка 2 раза в день; старше 12 лет – 1 таблетка 3 раза в день [7].

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, и таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (взрослые): по 1 таблетке каждые 8–12 часов. Применение у детей до 18 лет противопоказано [7,8].

Таблетки принимают перед едой, не разжевывая [7,8].

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Редко (Сироп [1,2,3]; раствор для приема внутрь [4,5]; капли для приема внутрь [6]; таблетки с пролонгированным высвобождением [8])

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Редко [1,2,3,4,5,6,7,8]

Головокружение — Редко (Раствор для приема внутрь [4]; таблетки с модифицированным высвобождением [7]; таблетки с пролонгированным высвобождением [8])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Редко [1,2,3,4,5,6,7,8]

Диарея — Редко [1,2,3,4,5,6,7,8]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Редко [1,2,3,4,5,6,7,8]

Кожная сыпь — Редко (Раствор для приема внутрь [4]; таблетки с модифицированным высвобождением [7])

Зуд — Редко (Раствор для приема внутрь [4]; таблетки с модифицированным высвобождением [7])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сонливость, тошнота, рвота, диарея, головокружение, снижение артериального давления [1,2,3,4,5,6,7,8]; нарушение координации движений [7,8]; боли в животе, раздражительность [8].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки следует сделать промывание желудка, принять активированный уголь и провести мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций организма [1,2,3,4,5,6]. Промывание желудка; активированный уголь, солевые слабительные средства, симптоматическая терапия (по показаниям) [7,8].

Какие-либо лекарственные взаимодействия для бутамирата не описаны [1,2,3,5,6,7,8].

Отхаркивающие средства

В связи с тем, что бутамират подавляет кашлевой рефлекс, следует избегать одновременного применения отхаркивающих средств во избежание скопления мокроты в дыхательных путях с риском развития бронхоспазма и инфекции дыхательных путей [1,4,5,6,7,8]. Согласно источникам [2,3], одновременное применение отхаркивающих средств по той же причине противопоказано.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

В период лечения препаратом не рекомендуется употреблять алкогольные напитки (этанол), а также лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему (снотворные, нейролептики, транквилизаторы и другие препараты) [2,3,4,7,8].

Длительность применения. Максимальная длительность применения препарата без консультации с врачом – 7 дней. При усугублении симптомов или отсутствии улучшения после 7 дней лечения, а также при повышении температуры, появлении сыпи или стойкой головной боли следует обратиться к врачу для проведения обследования и выбора тактики лечения [1,4,5]. Если после 5–7 дней применения кашель не прекращается, необходимо обратиться к врачу [2,3]; если кашель сохраняется более 5 дней после начала лечения — обратиться к врачу [7,8].

Режим дозирования. Не следует превышать рекомендованную дозу [1,4,5,6]. Следует применять наименьшую дозу, необходимую для достижения эффекта, в течение максимально короткого периода времени [1,6].

Отхаркивающие средства. В связи с тем, что бутамират подавляет кашлевой рефлекс, следует избегать одновременного применения отхаркивающих средств во избежание скопления мокроты в дыхательных путях с риском развития бронхоспазма и инфекции дыхательных путей [6,7,8].

Дети. Таблетки с модифицированным высвобождением 20 мг противопоказаны детям до 6 лет; у детей от 3 до 6 лет можно применять бутамират в форме сиропа [7]. У детей в возрасте до 2 лет прием капель для приема внутрь возможен только после консультации с врачом [6].

Бутамират может вызывать сонливость [1,2,3,4,5,6,7,8] и головокружение [4,7,8]. Исследования для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились [7]. Препарат может оказывать выраженное [4] или умеренное [8] влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2,3,7]; рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [4,8], а в случае появления сонливости — не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами [5,6].