Бупренорфин (Buprenorphine)

Механизм действия

Бупренорфин — наркотический анальгетик, парциальный (частичный) агонист µ-опиоидных рецепторов, прочно с ними связывающийся, и частичный антагонист κ-опиоидных рецепторов. По фармакологическому эффекту превышает морфин: 0,3 мг бупренорфина эквивалентно 10 мг морфина. Имеет низкий наркогенный потенциал; в плане развития лекарственной зависимости при длительном применении менее опасен, чем морфин.

Фармакодинамические эффекты

Активирует антиноцицептивную систему и нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Тормозит условные рефлексы, вызывает эйфорию, обладает умеренным снотворным действием, центральным противокашлевым эффектом. Возбуждает рвотный центр. По способности угнетать дыхание равен морфину.

Вызывает сужение зрачка за счёт активации глазодвигательного нерва, повышает тонус центра блуждающего нерва, бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желёз желудочно-кишечного тракта.

Начало и продолжительность действия

Начало действия после внутривенного введения — 15 минут, после внутримышечного — 30 минут. Максимальное действие развивается через 1–2 часа. Длительность анальгезирующего действия — 6–8 часов (больше, чем у морфина).

Распределение. С белками плазмы крови связывается 96 % бупренорфина (преимущественно с α- и β-глобулинами). Равномерно распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени путём N-дезалкилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически активного метаболита — норбупренорфина. Часть неизменённого бупренорфина, а также активного метаболита подвергается глюкуронированию.

Элиминация. Период полувыведения — 3–6 часов. Выводится с желчью 69 % (33 % — в неизменённом виде, 5 % — в виде глюкуронида; 21 % — в виде норбупренорфина и 2 % — в виде его глюкуронида) и почками 30 % (1 % — в неизменённом виде и 9,4 % — в виде глюкуронида; 2,7 % — в виде норбупренорфина и 11 % — в виде его глюкуронида).

Особые группы пациентов. У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетика бупренорфина может отличаться; для таких пациентов могут потребоваться более низкие начальные дозы. У пациентов пожилого возраста необходимо уменьшение дозы при гиповолемических состояниях, при риске хирургической патологии, при одновременном применении седативных средств и других наркотических анальгетиков.

• Гиперчувствительность к бупренорфину.
• Лекарственная зависимость, в том числе опиоидная зависимость.
• Состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы.
• Судорожные состояния.
• Черепно-мозговая травма.
• Острая алкогольная интоксикация.
• Бронхиальная астма, астматический статус.
• Сердечно-лёгочная недостаточность.
• Нарушения ритма сердца (пароксизмальная тахикардия наджелудочковая, желудочковая, фибрилляция и трепетание предсердий, фибрилляция и трепетание желудочков, экстрасистолы).
• Паралитический илеус.
• Острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.
• Одновременный приём ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены.

• Дыхательная недостаточность.
• Печёночная и/или почечная недостаточность.
• Микседема.
• Гипотиреоз.
• Надпочечниковая недостаточность.
• Угнетение центральной нервной системы.
• Токсический психоз.
• Гиперплазия предстательной железы.
• Стриктуры уретры.
• Алкоголизм.
• Пожилой и старческий возраст.
• Длительное применение (риск снижения уровня половых гормонов).
• Совместное применение с серотонинергическими препаратами.

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. Применение бупренорфина во время беременности может вызвать лекарственную зависимость у плода и синдром «отмены» у новорождённого. Для обезболивания родов препарат не применяют из-за низкой эффективности налоксона в случае угнетения дыхания у новорождённого.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано, так как бупренорфин может выделяться с грудным молоком и вызывать угнетение дыхания у младенца.

При длительном применении бупренорфина, как и в случае других опиоидов, может наблюдаться снижение уровня половых гормонов. Пациенты могут отмечать снижение либидо, эректильную дисфункцию, аменорею, бесплодие.

Раствор для инъекций в шприц-тюбиках (взрослые):

Вводят внутримышечно. Разовая доза — 0,3 мг (1 мл). При необходимости повторно вводят через каждые 6–8 часов. Высшая суточная доза — 2,4 мг.

Раствор для инъекций в ампулах (взрослые):

Вводят внутримышечно или внутривенно медленно по 1–2 мл (0,3–0,6 мг). При необходимости повторно вводят через каждые 6–8 часов. Высшая суточная доза — 2,4 мг.

Продолжительность лечения и дозировки определяются врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от типа, причин и особенностей болевого синдрома.

Не рекомендуется применять при непродолжительных (менее 2 часов) хирургических вмешательствах.

Пациенты пожилого возраста: Дозу необходимо уменьшить при гиповолемических состояниях, при риске хирургической патологии, при одновременном применении седативных средств и других наркотических анальгетиков.

Пациенты с нарушением функции печени: Могут потребоваться более низкие начальные дозы и тщательное титрование дозы в связи с возможными изменениями фармакокинетики.

Дети: Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Применение противопоказано.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Тошнота, рвота, сонливость, выраженный миоз (при значительной гипоксии — мидриаз), снижение артериального давления, гипотермия, угнетение дыхания (вплоть до его остановки), ступор, кома.

Лечение. Парентеральное введение налоксона в дозе 0,4–2 мг. Если применение в указанной дозе не приносит ожидаемого эффекта, введение в той же дозе повторяют через 2–3 минуты. Введение налоксона, даже в больших дозах, не всегда приводит к восстановлению адекватного дыхания; в связи с этим проводят мероприятия, направленные на поддержание адекватной лёгочной вентиляции и деятельности сердечно-сосудистой системы. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение противопоказано. Также противопоказано применение в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, снотворные, анксиолитики, другие опиоиды, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, антигистаминные с седативным эффектом)

Одновременное применение опиоидов с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Одновременное назначение возможно только в случае крайней необходимости у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения не применимы. При совместном применении следует использовать наименьшую эффективную дозу обоих препаратов, а продолжительность совместного применения должна быть как можно меньше. Необходим тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации.

Серотонинергические препараты (СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, противомигренозные препараты (триптаны), агонисты серотониновых рецепторов, другие серотонинергические ЛС)

Совместное применение может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию. Если сопутствующее лечение клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Наркотические анальгетики — агонисты опиоидных рецепторов (морфин, тримеперидин, фентанил)

Не следует комбинировать из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью.

Наркотические анальгетики — агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (налбуфин, буторфанол)

Не следует комбинировать из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью.

Налоксон

Налоксон предупреждает угнетающее действие бупренорфина на дыхание, но не всегда эффективно устраняет уже развившийся эффект, даже в высоких дозах.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (ритонавир, флуконазол и другие)

Увеличивают фармакологическую активность бупренорфина.

Индукторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, лоперамид и другие)

Снижают фармакологическую активность бупренорфина.

Применение с другими препаратами, угнетающими ЦНС. Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах препарат следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Серотониновый синдром. При одновременном применении с серотонинергическими препаратами возможно развитие серотонинового синдрома. Симптомы могут включать изменение психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кома), расстройство вегетативной нервной системы (тахикардия, лабильное АД, гипертермия), нервно-мышечные патологии (гиперрефлексия, нарушение координации, ригидность мышц), симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии.

Риск передозировки. Опиоиды не следует применять длительно, за исключением случаев, когда другие препараты не купируют боль или имеются абсолютные противопоказания к неопиоидным средствам. Длительное применение возможно для онкологических пациентов при постоянном контроле эффективности и переносимости.

Гипералгезия. Длительное применение опиоидных анальгетиков в высоких дозах связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии.

Лекарственная зависимость и злоупотребление. Длительное применение может привести к зависимости даже при использовании в терапевтических дозах. Риск увеличивается у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами. Злоупотребление или использование не по назначению может привести к передозировке и/или смерти.

Толерантность. При длительном применении для поддержания эффективности может потребоваться увеличение дозы.

Синдром «отмены». При резком прекращении терапии возможно развитие синдрома «отмены» (беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боль в суставах). Предотвращается постепенным снижением дозы.

Надпочечниковая недостаточность. При применении бупренорфина возможно редкое, но серьёзное состояние — недостаточная выработка надпочечниками кортизола. При появлении симптомов (тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение, снижение АД) необходимы диагностические тесты.

Снижение уровня половых гормонов. При длительном применении возможно снижение либидо, эректильная дисфункция, аменорея, бесплодие.

Ограничения применения. Не рекомендуется применять при непродолжительных (менее 2 часов) хирургических вмешательствах. Следует соблюдать осторожность у пациентов с гиперплазией простаты, стриктурой уретры, нарушениями функции печени и почек.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.