Бринзоламид (Brinzolamide)

Механизм действия.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Карбоангидраза (КА) — фермент, определяемый во многих тканях организма, в том числе и в тканях глаза. Катализирует обратимые реакции, в которых происходит гидратация двуокиси углерода и гидролиз угольной кислоты. Вследствие ингибирования карбоангидразы II на уровне цилиарного тела происходит замедление образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости (водянистой влаги) в цилиарном теле глаза. В результате происходит снижение внутриглазного давления (ВГД). Повышение внутриглазного давления является основным фактором риска повреждения зрительного нерва и сужения границ полей зрения [3]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффект снижения ВГД был изучен у препарата, содержащего бринзоламид, при применении в качестве дополнительной терапии к аналогу простагландина травопросту. После 4-недельного вводного курса лечения травопростом пациенты с ВГД ≥ 19 мм рт. ст. были рандомизированы для получения дополнительной терапии бринзоламидом или тимололом. Наблюдалось дополнительное снижение среднесуточного ВГД на 3,2–3,4 мм рт. ст. в группе бринзоламида и на 3,2–4,2 мм рт. ст. в группе тимолола. В целом в группе бринзоламида/травопроста наблюдалась более высокая частота несерьёзных нежелательных реакций со стороны глаз, в основном связанных с признаками местного раздражения. Явления были лёгкими и не влияли на общее количество пациентов, прервавших лечение в исследовании [1,2]. Препарат, содержащий бринзоламид, был изучен в клиническом исследовании у 32 детей в возрасте до 6 лет с диагнозом глаукома или глазная гипертензия. Часть пациентов ранее не получали терапию препаратами для снижения ВГД, в то время как остальные применяли другие лекарственные препараты, снижающие ВГД. Тем, кто ранее применял препараты для снижения ВГД, не требовалось прекращать применение этих препаратов до начала монотерапии бринзоламидом. Среди пациентов, ранее не получавших терапию препаратами для снижения ВГД (10 пациентов), эффективность бринзоламида была аналогична той, что наблюдалась ранее у взрослых, со средним снижением ВГД по сравнению с исходным уровнем в пределах 5 мм рт. ст. Среди пациентов, ранее получавших препараты для снижения ВГД (22 пациента), среднее ВГД несколько повысилось по сравнению с исходным уровнем [1,2].

Всасывание. При местном применении (инстилляции в конъюнктивальную полость) бринзоламид проникает в системный кровоток. Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, бринзоламид подвергается системной абсорбции; её можно минимизировать при помощи носослёзной окклюзии.

Распределение. Бринзоламид накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II (высокое сродство к КА-II). В плазме крови концентрации бринзоламида и его основного метаболита ниже предела количественного определения (< 10 нг/мл [1,2]; < 7,5 нг/мл [3]). Связывание с белками плазмы составляет около 60 %.

Биотрансформация. У человека происходит образование метаболита N-дезэтил-бринзоламида, который также связывается с карбоангидразой и накапливается в эритроцитах. В присутствии бринзоламида этот метаболит связывается главным образом с карбоангидразой I. Образуются также низкие (следовые) концентрации метаболитов N-дезметоксипропила и О-десметила.

Элиминация. Отмечается длительный период полувыведения: 111 дней [1,2]; из цельной крови в среднем 24 недели [3]. Бринзоламид выводится в основном почками в неизменённом виде (приблизительно 60 % [3]). Основной метаболит (N-дезэтил-бринзоламид) и низкие концентрации других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-десметила) также обнаруживаются в моче.

Особые группы пациентов. Применение бринзоламида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом; поскольку бринзоламид и его основной метаболит выводятся преимущественно почками, таким пациентам препарат противопоказан. Применение у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.

• Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме (у взрослых с 18 лет) (Капли глазные [1,2,3])
• Снижение повышенного внутриглазного давления при глазной гипертензии (офтальмогипертензии) (у взрослых с 18 лет) (Капли глазные [1,2,3])

• Гиперчувствительность к бринзоламиду;

• гиперчувствительность к сульфонамидам;

• тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²);

• гиперхлоремический ацидоз;

• детский возраст от 0 до 18 лет (по причинам, связанным с безопасностью) [3].

• Пациенты с риском поражения канальцевого аппарата почек (в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза);

• пациенты с нарушениями роговицы, особенно с низким количеством эндотелиальных клеток роговицы;

• пациенты с дистрофией роговицы;

• пациенты с сахарным диабетом;

• пациенты с тяжёлыми заболеваниями печени [2];

• пациенты с закрытоугольной глаукомой (применение не изучалось и не рекомендовано);

• пациенты в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены; применение не рекомендуется) [1,2].

Беременность. Соответствующих требованиям и хорошо контролируемых исследований по офтальмологическому применению бринзоламида у беременных женщин не проводилось; данные о применении офтальмологических препаратов с бринзоламидом беременными женщинами отсутствуют или недостаточны.

В исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие крыс во время органогенеза выявлено токсическое влияние на развитие плода при пероральном применении доз бринзоламида, в 375 раз превышающих максимальную рекомендованную офтальмологическую дозу для человека (Maximum Recommended Ocular Human Dose, MROHD), исходя из массы тела (Body Weight, BW). При этом исследования на кроликах не выявили токсического влияния на плод после перорального введения доз бринзоламида во время органогенеза, в 125 раз превышающих MROHD, исходя из BW.

Бринзоламид не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости [1,3]; применение во время беременности не рекомендуется [2].

Лактация. Нет достаточных данных относительно применения бринзоламида женщинами в период грудного вскармливания. Нет данных о влиянии бринзоламида на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока.

Неизвестно, проникает ли бринзоламид (или его метаболиты) в грудное молоко человека после местного офтальмологического применения. После перорального введения ¹⁴С-бринзоламида лактирующим крысам радиоактивность была обнаружена в молоке в концентрациях ниже, чем в крови или плазме. Риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя [2].

Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует рассматривать наряду с клинической потребностью матери в терапии бринзоламидом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или о прекращении (приостановке) применения препарата должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы применения препарата для женщины [2].

Исследования влияния применения бринзоламида на фертильность человека не проводились. В исследовании фертильности на крысах не наблюдалось неблагоприятного воздействия бринзоламида на фертильность или репродуктивную способность самцов или самок при дозах до 18 мг/кг/сутки (в 375 раз больше рекомендованной офтальмологической дозы для человека, исходя из массы тела, и в 60 раз больше максимальной рекомендованной офтальмологической дозы для человека, исходя из площади поверхности тела).

Не ожидается, что применение бринзоламида окажет влияние на мужскую или женскую фертильность.

Капли глазные, 10 мг/мл (1 %), взрослые (18 лет и старше):

Рекомендуемая доза составляет одну каплю в конъюнктивальный мешок поражённого глаза (глаз) два раза в день. Некоторые пациенты могут достигать лучшего эффекта от терапии при применении одной капли три раза в день [1,3].

Если доза пропущена, лечение следует продолжить со следующей плановой дозы. Доза не должна превышать одну каплю в поражённый глаз (глаза) три раза в день.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше):

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек:

Применение бринзоламида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) или у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом. Поскольку бринзоламид и его основной метаболит выводятся преимущественно почками, таким пациентам препарат противопоказан.

Пациенты с нарушениями функции печени:

Применение бринзоламида не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется [1,3]; при тяжёлых заболеваниях печени препарат необходимо назначать с осторожностью [2].

Дети и подростки:

Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены; применение не рекомендуется [1,2]. Применение противопоказано у детей в возрасте от 0 до 18 лет по причинам, связанным с безопасностью [3].

Способ применения:

Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость. Флакон перед применением встряхивать. После снятия крышки, если фиксирующее кольцо для контроля первого вскрытия ослаблено, оно должно быть удалено перед применением препарата. Не следует прикасаться кончиком флакона-капельницы к векам или какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона-капельницы и его содержимого. Флакон необходимо закрывать после каждого применения.

После применения рекомендуется произвести носослёзную окклюзию или осторожно закрыть глаз. Это может снизить системную абсорбцию препарата при местном применении и тем самым уменьшить вероятность возникновения системных нежелательных реакций.

При замене другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы на бринзоламид следует отменить другой препарат и на следующий день начать терапию бринзоламидом. В случае применения более одного местного офтальмологического лекарственного препарата следует соблюдать по крайней мере 5-минутный интервал между последовательным применением препаратов. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто

Бессонница — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто

Ощущение жжения — Нечасто

Ощущение покалывания — Нечасто

Ощущение ползания мурашек — Нечасто

Головная боль — Нечасто

Нарушение памяти — Редко

Сомнолентность — Редко

Гипестезия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Помутнение в поле зрения — Часто

Раздражение глаз — Часто

Боль в глазу — Часто

Дискомфорт в глазах — Часто

Конъюнктивальная инъекция (гиперемия глаз) — Часто

Эрозия роговицы — Нечасто

Точечный кератит — Нечасто

Кератит — Нечасто

Конъюнктивит — Нечасто

Аллергический конъюнктивит — Нечасто

Блефарит — Нечасто

Фотофобия — Нечасто

Сухой глаз — Нечасто

Астенопия — Нечасто

Зуд в глазу — Нечасто

Гиперсекреторное слёзоотделение — Нечасто

Глазные выделения — Нечасто

Образование корочек на краях век — Нечасто

Отёк роговицы — Редко

Диплопия — Редко

Уменьшение остроты зрения — Редко

Фотопсия — Редко

Гипестезия глаза — Редко

Периорбитальный отёк — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Тиннитус — Редко

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — Редко

Нерегулярное сердцебиение — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Эпистаксис — Нечасто

Ринорея — Нечасто

Боль в ротоглотке (орофарингеальная) — Нечасто

Кашель, вызванный патологией верхних дыхательных путей — Нечасто

Раздражение горла — Нечасто

Гиперреактивность бронхов — Редко

Застой верхних дыхательных путей — Редко

Заложенность пазух — Редко

Заложенность носа — Редко

Кашель — Редко

Сухость в носу — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Дисгевзия — Часто

Тошнота — Нечасто

Диарея — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Дискомфорт в животе — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Редко

Алопеция — Редко

Генерализованный зуд — Редко

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Нечасто

Боль в грудной клетке — Редко

Ощущение тревоги — Редко

Астения — Редко

Раздражительность — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой группы НЛР перечислены в порядке убывания их степени серьёзности.

Симптомы. Сведений о симптомах передозировки при местном применении нет; случаев передозировки при местном применении не отмечено. При случайном проглатывании содержимого флакона (пероральном поступлении) могут возникнуть нарушение электролитного баланса (электролитный дисбаланс), развитие ацидоза, а также нарушения со стороны нервной системы.

Лечение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Необходимо контролировать плазменные концентрации электролитов (особенно калия) и величину pH крови.

Специальных исследований взаимодействия бринзоламида с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы, который при местном применении может абсорбироваться системно. Имеются данные о нарушениях кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений у пациентов, применяющих бринзоламид. Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, так как существует вероятность усиления системных нежелательных реакций.

Салицилаты в высоких дозах

Салицилаты в высоких дозах увеличивают риск возникновения системных побочных эффектов.

Местные офтальмологические лекарственные препараты

При необходимости бринзоламид может применяться в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами. В этом случае следует соблюдать по крайней мере 5-минутный интервал между последовательным применением препаратов. Глазные мази должны применяться в последнюю очередь.

Системная абсорбция. Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, бринзоламид подвергается системной абсорбции. Её можно минимизировать при помощи носослёзной окклюзии или осторожного закрывания глаза после инстилляции.

Реакции, характерные для сульфонамидов. Бринзоламид является сульфонамидом и, несмотря на местное применение в виде инстилляций в конъюнктивальную полость, может поступать в системный кровоток и вызывать нежелательные реакции, характерные для сульфонамидов. В редких случаях у пациентов, получавших сульфонамиды, отмечались серьёзные реакции непереносимости, включающие синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фульминантный гепатит, агранулоцитоз, апластическую анемию, а также другие нарушения со стороны крови; редко такие реакции приводили к летальному исходу. Эти реакции могут рецидивировать при повторном введении сульфонамида независимо от пути введения. При появлении признаков серьёзных реакций или гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата. При назначении препарата следует проинформировать пациента о соответствующих признаках и симптомах, о необходимости отслеживания кожных реакций.

Нарушения кислотно-щелочного равновесия. Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском поражения канальцевого аппарата почек препарат следует применять с осторожностью в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Закрытоугольная глаукома. Применение препарата не изучалось у пациентов с закрытоугольной глаукомой, поэтому его применение не рекомендовано у данной группы пациентов.

Эндотелий роговицы. Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток) не изучалось. Рекомендуется тщательное наблюдение таких пациентов, в том числе пациентов с сахарным диабетом или с дистрофией роговицы, при применении бринзоламида.

Нарушения функции печени. Применение препарата не изучалось у больных с тяжёлыми заболеваниями печени, поэтому таким пациентам препарат необходимо назначать с осторожностью [2]; применение у пациентов с нарушениями функции печени не рекомендуется [1,3].

Бринзоламид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2]; в источнике [3] влияние охарактеризовано как выраженное.

Если после применения препарата у пациента временно снижается чёткость зрения или происходят другие нарушения зрения, не рекомендуется управлять транспортным средством и другими механизмами, а также заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции, до его восстановления.

Кроме того, при применении препарата описаны нарушения со стороны нервной системы, которые могут влиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.