Ботулинический токсин типа A (Botulinum toxin type A)

Механизм действия

Ксеомин представляет собой ботулинический токсин типа А, продуцируемый штаммом бактерии Clostridium botulinum, свободный от комплексообразующих белков. Препарат действует селективно на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в три этапа: 1. Связывание молекулы с внешними компонентами мембраны нервного окончания. 2. Интернализация токсина путём эндоцитоза. 3. Транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль. В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25 — важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул. Это прекращает выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы. Фармакодинамические эффекты Действие препарата начинается в течение четырёх-семи дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, три-четыре месяца, хотя он может длиться существенно дольше или меньше. Ожидаемым фармакологическим эффектом применения ботулинического токсина является локализованная мышечная слабость. Кроме нейромышечных синапсов, ботулинический токсин действует также на холинергические постганглионарные симпатические волокна (потовые железы) и на парасимпатические нервные окончания, что лежит в основе антихолинергического эффекта при применении в слюнных железах.

Всасывание.

Данные о системном всасывании ботулинического токсина типа А при внутримышечном и интрагландулярном введении в клинически значимых дозах в ОХЛП не представлены. Препарат в терапевтических дозах действует преимущественно локально в месте введения.

Распределение.

При применении в терапевтических дозах системная биодоступность незначительна. Токсин связывается с рецепторами на пресинаптических нервных окончаниях и не определяется в системном кровотоке. Системная диффузия токсина к удалённым от мест инъекций точкам описана крайне редко, преимущественно при превышении рекомендуемых доз.

Биотрансформация.

Данные о биотрансформации и метаболизме ботулинического токсина типа А в клинических условиях в источнике не представлены. Токсин предположительно протеолитически расщепляется по аналогии с другими белками.

Элиминация.

Данные о путях и скорости выведения ботулинического токсина типа А из организма в ОХЛП не представлены. Эффект постепенно уменьшается по мере прорастания новых нервных окончаний и восстановления нейромышечной передачи, что занимает в среднем три-четыре месяца.

Особые группы пациентов.

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции почек, печени, а также у пожилых и детей в источнике не описаны.

• Блефароспазм (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Гемифациальный спазм (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Спастичность верхней конечности у взрослых (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Спастичность нижней конечности с поражением голеностопного сустава у взрослых (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Хроническая сиалорея у взрослых (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Спастичность верхней и нижней конечностей у детей в возрасте от 2 до 18 лет (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])
• Хроническая сиалорея у детей в возрасте от 2 до 18 лет (Лиофилизат для инъекций 50 ЕД, 100 ЕД [1])

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона).
• Наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций.
• Детский возраст до 2 лет (при показаниях: спастичность верхней и нижней конечностей у детей; хроническая сиалорея у детей).
• Детский возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность применения не определены).

• У пациентов с нарушениями свёртываемости крови.
• У пациентов, получающих терапию антикоагулянтами или принимающих другие вещества в антикоагулянтных дозах.
• У пациентов с амиотрофическим боковым склерозом.
• У пациентов с другими заболеваниями, приводящими к периферической нейромышечной дисфункции.
• У пациентов с выраженной мышечной слабостью или атрофией мышц-мишеней.
• У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе (терапия цервикальной дистонии с крайней осторожностью).
• У пациентов с риском развития узкоугольной глаукомы (из-за антихолинергического эффекта).
• У пожилых пациентов при лечении спастичности нижней конечности (повышен риск падения).
• У детей с выраженной степенью астении неврологического происхождения, дисфагией или недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевание лёгких.
• При лечении спастичности верхней конечности — осторожность при введении вблизи сонных артерий, верхушек лёгких и пищевода.

Беременность.

Контролируемые исследования ботулинического токсина типа А с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат не следует применять во время беременности без явной необходимости, если потенциальная польза не оправдывает риск [1].

Лактация.

Нет информации относительно экскреции препарата в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется [1].

Нет адекватных данных относительно влияния ботулинического токсина типа А на фертильность у женщин репродуктивного возраста. Исследования на кроликах (самцы и самки) не выявили влияния препарата на фертильность [1].

Только для внутримышечного и интрагландулярного введения. Не вводить в сосудистое русло.

Лечение должно осуществляться только врачами соответствующей квалификации, имеющими опыт проведения данного вида лечения с использованием требуемых для процедуры инструментов.

Дозы и точки введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Дозы, рекомендуемые для препарата, не могут быть использованы для пересчёта при использовании других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Блефароспазм и гемифациальный спазм (взрослые):

Рекомендуемая первоначальная доза — 1,25–2,5 ЕД (0,05–0,1 мл) в каждую точку введения. Начальная доза не должна превышать 25 ЕД на один глаз. В каждую точку не следует вводить дозу, превышающую 5,0 ЕД. Суммарная доза за одну процедуру не должна превышать 50 ЕД при лечении одностороннего блефароспазма и 100 ЕД при лечении двустороннего блефароспазма. Действие начинается в среднем в течение четырёх дней. Эффект длится приблизительно три-пять месяцев. Интервал между процедурами — не менее шести недель.

Идиопатическая цервикальная дистония (взрослые):

Доза подбирается индивидуально. Максимальная доза в процессе одной процедуры, как правило, не должна превышать 200 ЕД, однако возможна доза до 300 ЕД. В одну точку — не более 50 ЕД. Рекомендуемый объём — 0,1–0,5 мл в одну точку. Действие начинается в среднем в течение семи дней. Эффект длится приблизительно три-четыре месяца. Интервал — не менее шести недель.

Спастичность верхней конечности у взрослых:

Рекомендуемая доза при первом или повторном применении на одну процедуру — 170–500 ЕД (максимум). Общая доза в мышцы плеча не должна превышать 250 ЕД. Рекомендуемый объём — 0,2–1 мл в одну точку. Интервал — не менее 12 недель.

Стандартные дозы для мышц верхней конечности (диапазоны, ЕД):

Спастичность нижней конечности у взрослых (поражение голеностопного сустава):

Общая доза, введённая в мышцы нижней конечности в процессе одной процедуры, не должна превышать 400 ЕД. Рекомендуемый объём — 0,2–1 мл в одну точку. Интервал — не менее 12 недель.

Комбинированная спастичность верхней и нижней конечностей (взрослые):

Общая доза при первом введении — не более 500 ЕД. При повторном применении (при хорошей переносимости) — не более 600 ЕД.

Хроническая сиалорея у взрослых:

Рекомендованная концентрация раствора — 5 ЕД/0,1 мл. Доза делится в соотношении 3:2 между околоушными и подчелюстными железами:

Общая доза за одну процедуру — не более 100 ЕД. Интервал — не менее 16 недель.

Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица (взрослые 18–65 лет):

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины): 4 ЕД в каждый из 5 участков (2 инъекции в m. corrugator с обеих сторон и 1 инъекция в m. procerus). Суммарная доза — 20 ЕД (в отдельных случаях — до 30 ЕД). Интервал — не менее 3 месяцев.

Применение у лиц моложе 18 лет и старше 65 лет не рекомендуется в связи с отсутствием клинического опыта.

Спастичность нижней конечности у детей (2–18 лет):

Рекомендованная концентрация раствора — 1,25–5 ЕД/0,1 мл.

При первом введении в одну нижнюю конечность (при гемиплегии) — 4 ЕД/кг, при введении в мышцы обеих нижних конечностей (при диплегии) — 8 ЕД/кг. Общая начальная доза для введения в мышцы нижних конечностей — не более 200 ЕД. Интервал — не менее 12 недель.

Для детей с массой тела <25 кг: максимальная доза в одну точку — 25 ЕД, максимальный объём — 0,5 мл. Для детей с массой тела ≥25 кг: максимальная доза в одну точку — 50 ЕД, максимальный объём — 1 мл.

Спастичность верхней конечности у детей (2–18 лет):

При первом введении в одну верхнюю конечность — 2 ЕД/кг (максимум 50 ЕД), в обе — 4 ЕД/кг (максимум 100 ЕД). Интервал — не менее 12 недель.

Комбинированная спастичность нижней и верхней конечностей у детей:

При первом введении — 8 ЕД/кг (не более 200 ЕД; по 4 ЕД/кг на каждую конечность, максимум 100 ЕД). При повторном применении суммарные дозы могут быть увеличены: для пациентов уровней I–III GMFCS — до 8–20 ЕД/кг (максимум 500 ЕД); для уровней IV–V GMFCS — до 8–16 ЕД/кг (максимум 400 ЕД).

Хроническая сиалорея у детей (2–18 лет):

Рекомендованная концентрация раствора — 2,5 ЕД/0,1 мл. Доза зависит от массы тела и делится в соотношении 3:2 между околоушными и подчелюстными железами:

Общая доза за одну процедуру — не более 75 ЕД. Детям с массой тела менее 12 кг введение не рекомендуется. Интервал — не менее 16 недель.

Способ приготовления раствора:

Препарат восстанавливают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Запрещается открывать флакон путём удаления пробки; пробку прокалывают стерильной иглой. После растворения должен образоваться прозрачный бесцветный раствор. Энергично встряхивать запрещено. Использовать сразу после приготовления; при необходимости — хранить в оригинальном флаконе до 24 ч при 2–8 °С.

Концентрации раствора в зависимости от объёма растворителя:

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто (Лиофилизат (спастическая кривошея) [1])

Вирусные инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Назофарингит — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины, дети) [1])

Инфекционный отит — Очень часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Паралич лицевого нерва — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Головная боль — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Предобморок — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Головокружение — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Нарушения речи — Нечасто (Лиофилизат (цервикальная дистония, сиалорея взрослых) [1])

Гипестезия — Нечасто (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Головная боль — Очень часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Гипестезия — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Парестезия — Часто (Лиофилизат (сиалорея взрослых, дети — спастичность) [1])

Сомноленция — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Нарушения походки — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Птоз века — Очень часто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Сухость глаз — Часто (Лиофилизат (блефароспазм, мимические морщины) [1])

Снижение чёткости зрения — Часто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Расстройства зрения — Часто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Диплопия — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Слезотечение — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Отёк век — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Птоз века — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Снижение чёткости зрения — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Нечасто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Затруднение дыхания — Нечасто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Часто (Лиофилизат (блефароспазм, цервикальная дистония, спастичность верхней конечности, сиалорея взрослых) [1])

Дисфагия — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм, спастичность верхней конечности) [1])

Тошнота — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония, мимические морщины) [1])

Тошнота — Нечасто (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Дисфагия — Очень часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Дисфагия — Часто (Лиофилизат (сиалорея взрослых) [1])

Изменение (сгущение) слюны — Нечасто (Лиофилизат (сиалорея взрослых и детей) [1])

Дисгевзия — Нечасто (Лиофилизат (сиалорея взрослых) [1])

Сухость во рту — Нечасто (Лиофилизат (сиалорея у детей) [1])

Дисфагия — Нечасто (Лиофилизат (сиалорея у детей) [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные высыпания — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм, цервикальная дистония) [1])

Повышенное потоотделение — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Кожные высыпания — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Зуд — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм, цервикальная дистония, спастичность верхней конечности) [1])

Боль в шее — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Миалгия — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Ригидность мышц — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Мышечные спазмы — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Боль в конечности — Нечасто (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Миалгия — Нечасто (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Мышечная слабость — Часто (Лиофилизат (спастичность нижней конечности) [1])

Боль в конечности — Частота неизвестна (Лиофилизат (спастичность нижней конечности) [1])

Асимметрия лица (асимметрия бровей), брови Мефистофеля — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Птоз брови — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Мышечные спазмы в надбровной области — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Миалгия — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Мышечная слабость — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Боль в конечности — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Миофасциальный болевой синдром — Нечасто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи при напряжении — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падения — Часто (Лиофилизат (спастичность нижней конечности у взрослых, дети) [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте инъекции — Часто (Лиофилизат (блефароспазм, цервикальная дистония) [1])

Усталость — Нечасто (Лиофилизат (блефароспазм) [1])

Астения — Часто (Лиофилизат (цервикальная дистония) [1])

Боль в месте инъекции — Частота неизвестна (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Астения — Нечасто (Лиофилизат (спастичность верхней конечности) [1])

Гематома в месте инъекции — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Боль в месте инъекции — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Покраснение в месте инъекции — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Дискомфорт в области лба — Часто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Кровоизлияние в месте инъекции — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Гриппоподобные симптомы — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Локальная болезненность в области межбровья — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Усталость — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Дискомфорт в области век и бровей — Нечасто (Лиофилизат (мимические морщины) [1])

Недомогание — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Боль в месте инъекции — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Астения — Часто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Покраснение в месте инъекции — Нечасто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Гриппоподобные симптомы — Нечасто (Лиофилизат (дети, спастичность) [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы.

Превышение рекомендуемых дозировок может приводить к развитию выраженного мышечного паралича в местах, удалённых от мест инъекций: общая слабость, птоз, диплопия, затруднённые дыхание, речь и глотание, паралич дыхательной мускулатуры, аспирационная пневмония.

Лечение.

Необходим медицинский контроль над симптомами прогрессирующей мышечной слабости и паралича. Симптоматическое лечение. При параличе дыхательной мускулатуры — интубация и искусственная вентиляция лёгких вплоть до нормализации состояния. При передозировке введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) целесообразно в течение первых трёх часов [1].

Миорелаксанты периферического действия

Следует применять с осторожностью при одновременном использовании миорелаксантов периферического действия — возможно усиление действия ботулинического токсина [1].

Аминогликозиды и спектиномицин

Следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицином — возможно усиление действия ботулинического токсина [1].

Антихолинергические средства

При применении по показанию хроническая сиалорея совместный приём антихолинергических средств (например, атропина, гликопиррониума, скополамина) может потенцировать эффект токсина [1].

Производные 4-аминохинолина

Эффект препарата может быть снижен действием производных 4-аминохинолина [1].

Распространение токсина. В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания после инъекции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Нежелательные реакции, связанные с распространением токсина к удалённым от мест инъекций точкам, описаны очень редко (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирационная пневмония с летальным исходом). Такие реакции не могут быть полностью исключены при использовании препарата по эстетическим показаниям.

Нервно-мышечные нарушения. В группу повышенного риска значительной мышечной слабости входят пациенты с нервно-мышечными нарушениями. Препарат должен применяться у таких пациентов под специальным контролем только в случае, если ожидаемая польза превосходит риск.

Дисфагия и аспирация. У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе терапия должна проводиться с осторожностью; терапия цервикальной дистонии — с крайней осторожностью. Лечение спастической кривошеи может вызвать дисфагию от умеренной до тяжёлой степени с риском аспирации; дисфагия может сохраняться 2–3 недели, в отдельных случаях — до 5 месяцев. Развивается дозозависимо.

Узкоугольная глаукома. Из-за антихолинергического эффекта препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития узкоугольной глаукомы.

Применение по эстетическим показаниям. Не рекомендуется у пациентов с нервно-мышечными нарушениями, дисфагией и аспирацией.

Инъекции в область шеи. При лечении спастической кривошеи и спастичности верхней конечности следует с осторожностью вводить препарат вблизи сонных артерий, верхушек лёгких и пищевода. Не следует делать инъекции в обе грудино-ключично-сосцевидные мышцы одновременно (риск дисфагии).

Блефароспазм. Сокращение количества морганий может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъязвлению роговицы. Избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко (риск птоза). Избегать инъекций в медиальную часть нижнего века (риск диплопии).

Гиперкинетические складки лица. Избегать инъекций близко к глазничному валику (риск птоза брови) и близко к m. zygomaticus (риск опущения уголков губ).

Спастичность конечностей. При лечении спастичности верхней и нижней конечностей у взрослых пациентам, ведущим малоподвижный образ жизни, следует постепенно восстанавливать активность. Препарат не предназначен для замены стандартных реабилитационных мероприятий и непригоден для увеличения объёма движений в суставе, поражённом стойкой контрактурой. Пожилые пациенты при лечении спастичности нижней конечности — повышенный риск падения.

Антитела. Слишком частые процедуры могут увеличить риск формирования антител и снижения эффективности.

Дети с церебральным параличом. Имеются редкие сообщения о случаях смерти, ассоциируемых с аспирационной пневмонией у детей с тяжёлой формой церебрального паралича после лечения ботулиническим токсином, в том числе по незарегистрированным показаниям.

Применение только по назначению врача. Только врачами соответствующей квалификации с опытом применения ботулинического токсина.

Отдельная дозировка для каждого препарата. Дозы, рекомендуемые для данного препарата, не могут быть использованы для пересчёта при применении других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Из-за характера заболеваний, излечиваемых препаратом, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена.

Препарат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Побочные эффекты, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечёткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века, могут негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности. Пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до полного восстановления способностей [1].