Бикалутамид (Bicalutamide)

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приёма бикалутамида может привести к развитию клинического «синдрома отмены антиандрогенов».

Всасывание. После приема внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на всасывание. При ежедневном приеме концентрация (R)-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения, что делает возможным прием препарата один раз в сутки. При ежедневном приеме в дозе 50 мг равновесная концентрация (Css) (R)-энантиомера составляет около 9 мкг/мл; при приёме 150 мг ежедневно Css (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99 % всех циркулирующих в плазме крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Распределение. Связь с белками плазмы крови высокая (для рацемической смеси 96 %, для (R)-энантиомера 99,6 %).

Биотрансформация. Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой).

Элиминация. Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. (S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведения (T½) последнего — около 7 дней.

Особые группы пациентов. На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы крови.

– Гиперчувствительность к бикалутамиду и любому из вспомогательных веществ.

– Одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом.

– Детский возраст до 18 лет.

– Женщины.

– При нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

– У пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT.

– При одновременном применении с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов.

– При одновременном применении с лекарственными препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол).

– При одновременном применении с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

Беременность. Препарат противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным.

Лактация. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных отмечено обратимое нарушение фертильности у самцов. У мужчин следует ожидать временной недостаточности репродуктивной функции или бесплодия. Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов.

Таблетки 50 мг (взрослые мужчины, в т. ч. пожилого возраста): при распространённом раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией — внутрь по 50 мг один раз в сутки. Лечение необходимо начинать одновременно с началом приёма аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Таблетки 150 мг (взрослые мужчины, в т. ч. пожилого возраста): при местнораспространённом раке предстательной железы — внутрь по 150 мг один раз в сутки. Препарат следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: при легком нарушении коррекции дозы не требуется; у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата, в связи с чем препарат следует применять с осторожностью.

Способ применения. Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запить достаточным количеством жидкости.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Симптомы. Случаи передозировки у человека не описаны.

Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, так как бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

Аналоги ГнРГ

Доказательств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между бикалутамидом и аналогами ГнРГ не получено.

Терфенадин, астемизол, цизаприд

Противопоказано одновременное применение бикалутамида с такими препаратами как терфенадин, астемизол, цизаприд.

Циклоспорин

Следует соблюдать осторожность при применении бикалутамида одновременно с циклоспорином. Возможно, потребуется снижение дозы циклоспорина, особенно в случае развития нежелательной реакции. После начала применения или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Следует соблюдать осторожность при применении бикалутамида одновременно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае развития нежелательной реакции.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин, кетоконазол)

Следует проявлять осторожность при одновременном применении бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом. Одновременное применение может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме крови и, возможно, к увеличению частоты возникновения НР.

Субстраты CYP3A4 (мидазолам)

(R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором изофермента CYP3A4. При применении бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама AUC мидазолама увеличивалась на 80 %. Следует проявлять осторожность при одновременном применении бикалутамида с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин)

В исследованиях in vitro показано, что бикалутамид может вытеснять варфарин из участков его связывания с белками. Сообщалось об усилении действия варфарина и других непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда при совместном применении бикалутамида. Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время/МНО и рассмотреть необходимость коррекции дозы антикоагулянта.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт» (Torsade de Pointes), такими как антиаритмические препараты IA класса (хинидин, дизопирамид) или III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты.

Функция печени. Бикалутамид интенсивно метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения и кумуляции бикалутамида у пациентов с выраженным нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения. Изменения функции печени тяжелой степени возникают редко; сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием бикалутамида необходимо прекратить.

Прогрессирование заболевания. У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения бикалутамидом.

Взаимодействие с CYP3A4. Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном применении с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

Антикоагулянты. Сообщалось об усилении действия непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда у пациентов, получающих сопутствующую терапию бикалутамидом, что может приводить к увеличению протромбинового времени и МНО. Некоторые случаи были связаны с риском кровотечения.

Толерантность к глюкозе. У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы, что может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе. У пациентов, получающих бикалутамид в комбинации с агонистами ГнРГ, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Интервал QT. Андрогенная депривация может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у принимающих сопутствующие препараты, способные удлинять интервал QT, до начала применения следует оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска, включая возможность развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».

Контрацепция. Пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом.

При приеме бикалутамида, в связи с возможностью развития головокружения и сонливости, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими движущимися механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.