Претоманид (Pretomanid)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Механизм действия претоманида включает ингибирование синтеза липидов клеточной стенки микобактерий в аэробных условиях и образование активных форм азота в анаэробных условиях. Восстановительная активация претоманида микобактериальной дезазафлавин (F420)-зависимой нитроредуктазой необходима для проявления активности как в аэробных, так и в анаэробных условиях.

Фармакотерапевтическая группа: средства активные в отношении микобактерий; противотуберкулезные средства; другие противотуберкулезные средства. Код АТХ: J04AK08. Резистентность. Активация претоманида внутри бактериальной клетки зависит от ферментов, кодируемых 5 генами: кофактор F420-зависимая нитроредуктаза (Ddn); глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Fgd1); ферменты биосинтетического пути F420 (FbiA, FbiB и FbiC). Мутации в этих 5 генах (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) связаны с высоким уровнем устойчивости к претоманиду in vitro. Не все изоляты с повышенными минимальными ингибирующими концентрациями (МИК) имеют мутации в этих генах, что предполагает существование по крайней мере еще одного механизма резистентности. Претоманид не проявляет перекрестной резистентности ни с одним из применяемых в настоящее время противотуберкулезных препаратов, за исключением деламанида (перекрестная резистентность продемонстрирована in vitro), поскольку претоманид и деламанид активируются одним и тем же путем. В клинических исследованиях наблюдался только один случай приобретения устойчивости к претоманиду. Контрольная точка тестирования на восприимчивость. Критерии интерпретации минимальной ингибирующей концентрации для определения чувствительности Mycobacterium tuberculosis к претоманиду Европейским комитетом по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST) с помощью эталонного метода не установлены; это предварительные значения. В соответствии с опубликованными данными, полученными с помощью MGIT, рекомендуется использовать предварительное значение концентрации для тестирования, равное 2 мг/л. Клиническая эффективность. В открытом многоцентровом исследовании Nix-TB 109 пациентов с туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) или с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) при непереносимости/нечувствительности к стандартной терапии получали претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом в течение 26 недель (с возможностью продления до 9 месяцев). Благоприятный исход через 6 месяцев после окончания лечения был достигнут у 92% пациентов (98 из 107 оцененных). В частично слепом рандомизированном исследовании III фазы ZeNix (181 пациент) оценивались различные дозы и продолжительность приема линезолида в составе схемы претоманид-бедаквилин-линезолид (BPaL) у пациентов с туберкулезом легких с ШЛУ, пре-ШЛУ или МЛУ при непереносимости/нечувствительности к стандартной терапии. Благоприятный исход через 6 месяцев после окончания лечения был достигнут у 89,3% пациентов (159 из 178 оцененных), с диапазоном от 84,1% (линезолид 600 мг, 9 недель) до 93,2% (линезолид 1200 мг, 26 недель). Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

Фармакокинетические свойства претоманида сходны у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов, больных туберкулезом.

Всасывание. Абсолютная биодоступность претоманида не установлена; по данным двух исследований баланса масс она превышает 53% и 64% соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) варьирует от 4 до 5 часов. Прием 200 мг претоманида с пищей с высоким содержанием жира и калорий увеличивал среднюю Cmax на 76% и среднюю AUC0-inf на 88% по сравнению с приемом натощак. При приеме натощак биодоступность снижалась с увеличением доз (от 50 до 1500 мг/сут), при этом насыщение абсорбции наблюдалось при дозе выше 1000 мг; при приеме с пищей существенных изменений биодоступности в диапазоне доз 50–200 мг не отмечено.

Распределение. Связывание претоманида с белками плазмы крови человека составляет 86,4% (несвязанная фракция — 13,6%). Связывание с альбумином крови человека (82,7%) сопоставимо со связыванием с белками плазмы в целом, что указывает на альбумин как основной белок-переносчик. Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) после однократной дозы 200 мг в сытом состоянии составлял 97 л (при среднем весе 72 кг).

Биотрансформация. Метаболический профиль претоманида до конца не установлен. Претоманид активно метаболизируется с образованием более 19 метаболитов по множеству метаболических путей. В исследовании баланса масс период полувыведения претоманида составил 16 часов, тогда как период полувыведения общей радиоактивности — 18 дней, что указывает на присутствие частично неидентифицированных долгоживущих метаболитов. In vitro претоманид умеренно метаболизируется изоферментом CYP3A4; роль CYP3A4 подтверждена клиническим исследованием взаимодействия с индукторами этого изофермента. В метаболизме претоманида также участвует нитровосстановление в Mycobacterium tuberculosis и, возможно, в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Претоманид не является субстратом изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro.

Элиминация. После однократного приема ¹⁴C-претоманида выведение составило приблизительно 90%: около 53–65% почками и 26–38% кишечником. Кажущийся клиренс (CL/F) после однократного приема составлял 7,6 л/ч натощак и 3,9 л/ч при приеме с пищей. Период полувыведения — 17 часов. Претоманид в клинически значимых концентрациях не является субстратом или ингибитором транспортеров BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT1B1 и OCT1; не является субстратом OAT3, BCRP, P-гликопротеина, OCT2 и OATP1B3.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика претоманида у пациентов с нарушением функции печени и с нарушением функции почек не установлена. Имеются ограниченные клинические данные (n=5) о применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Клинически значимых различий фармакокинетики между пациентами негроидной и европеоидной расы не выявлено; в других расовых популяциях фармакокинетика не изучена. Фармакокинетика у детей не установлена.

• Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis с лекарственной устойчивостью к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и антибактериальному инъекционному препарату второго ряда (в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом) (Таблетки 200 мг)
• Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis с лекарственной устойчивостью к изониазиду и рифампицину, с непереносимостью или нечувствительностью к стандартной терапии (в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом) (Таблетки 200 мг)

• Гиперчувствительность к претоманиду
• Гиперчувствительность к другим нитроимидазолам

• Печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлены)
• Почечная недостаточность (применение не рекомендуется в связи с отсутствием данных)
• Пожилой возраст (≥65 лет) — ограниченные клинические данные
• Факторы риска удлинения интервала QT (синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или отягощенная наследственность, желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе, гипотиреоз, брадиаритмия, сердечная недостаточность или структурное заболевание сердца, электролитные нарушения)

Беременность. Данные о применении претоманида у беременных женщин крайне ограничены. В исследованиях на животных прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода не наблюдалось. Претоманид следует применять во время беременности только в том случае, если польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, поступает ли претоманид или его метаболиты в грудное молоко человека. Фармакодинамические/токсикологические данные исследований у животных свидетельствуют о выделении претоманида с молоком; нельзя исключить риск для грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии претоманидом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Данные о влиянии претоманида на фертильность у людей отсутствуют. При приеме претоманида внутрь наблюдалось значительное снижение фертильности вплоть до полного бесплодия у самцов крыс. Токсичность для яичек наблюдалась у крыс и мышей при экспозиции, не превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Таблетки 200 мг (взрослые): препарат применяется только в комбинации с бедаквилином и линезолидом, лечение назначается и контролируется врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью, желательно в условиях терапии под непосредственным наблюдением (DOT) или в соответствии с местной практикой. Рекомендуемая доза — 200 мг (одна таблетка) претоманида один раз в сутки внутрь во время еды, запивая водой, в течение 26 недель. При необходимости курс комплексной терапии может быть продлен более чем на 26 недель в индивидуальном порядке. Претоманид применяется в комбинации с бедаквилином (400 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю с интервалом не менее 48 часов, всего 26 недель) и линезолидом (600 мг ежедневно в течение 26 недель; начальная доза в клинических исследованиях составляла 600 мг 2 раза в сутки или 1200 мг 1 раз в сутки).

Если прием бедаквилина или претоманида по какой-либо причине прекращен — следует прекратить всю комбинированную терапию. Если линезолид отменен в течение первых 4 недель лечения — также прекращается вся схема; если линезолид отменен после первых 4 недель — терапия может быть продолжена бедаквилином и претоманидом. Пропущенные дозы претоманида и бедаквилина восполняются в конце курса лечения; пропущенные из-за нежелательных реакций дозы линезолида не восполняются.

Безопасность и эффективность претоманида в рамках любой иной схемы, кроме комбинации с бедаквилином и линезолидом, не установлены — применение претоманида вне этой схемы не допускается.

Особые группы пациентов: у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), с печеночной или почечной недостаточностью, а также у детей (0–18 лет) безопасность и эффективность претоманида не установлены; коррекция режима дозирования для этих групп не разработана. Применение у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется.

Инфекции и инвазии

Кандидоз полости рта — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Часто

Нейтропения — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Лимфопения — Нечасто

Панцитопения — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипогликемия — Часто

Лактоацидоз — Часто

Гипомагниемия — Часто

Гипокальциемия — Нечасто

Обезвоживание — Нечасто

Гиповолемия — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Тревожность — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Очень часто

Раздражение глаз — Часто

Боль в глазах — Часто

Зуд глаз — Часто

Отечность глаз — Часто

Нарушение со стороны хрусталика — Нечасто

Нейропатия зрительного нерва — Нечасто

Папиллоэдема — Нечасто

Пресбиопия — Нечасто

Сухой глаз — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение — Нечасто

Синусовая тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Носовое кровотечение — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Гастрит — Часто

Диарея — Часто

Запор — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Панкреатит — Часто

Боль в животе — Часто

Вздутие живота — Нечасто

Глоссодиния — Нечасто

Рвота с кровью — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных трансаминаз — Очень часто

Гипербилирубинемия — Часто

Гепатомегалия — Нечасто

Желтуха — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Очень часто

Сухость кожи — Часто

Алопеция — Часто

Зуд — Часто

Сыпь — Часто

Аллергический дерматит — Нечасто

Гиперпигментация кожи — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Часто

Спазмы мышц — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто

Метроррагия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Недомогание — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Часто

Увеличение щелочной фосфатазы — Часто

Увеличение креатинфосфокиназы крови — Часто

Увеличение мочевины крови — Часто

Повышение уровня липазы — Часто

Повышение уровня амилазы — Часто

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Наличие альбумина в моче — Нечасто

Повышение креатинфосфокиназы-МВ в крови — Нечасто

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови — Нечасто

Снижение почечного клиренса креатинина — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки претоманидом не зарегистрировано.

Лечение. Следует принять общие меры для поддержания основных жизненно важных функций, включая мониторинг жизненно важных показателей и ЭКГ, в случае преднамеренной или случайной передозировки.

Индукторы изофермента CYP3A4

Претоманид частично метаболизируется изоферментом CYP3A4, вследствие чего его экспозиция может снижаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с рифампицином или эфавирензом AUC0-24ч претоманида снижалась на 66% и 35% соответственно; при одновременном применении с усиленным ритонавиром лопинавиром AUC0-24ч претоманида снижалась на 17%. В связи с риском снижения терапевтического эффекта следует избегать одновременного применения претоманида с умеренными и сильными системными индукторами CYP3A4 (например, эфавиренз, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

Субстраты изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19

Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором изофермента CYP2C8; окончательный вывод о способности индуцировать CYP2C9 и CYP2C19 сделать нельзя, но индукция in vivo не может быть исключена, поскольку клинических исследований не проводилось. При одновременном применении претоманида с субстратами CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (например, паклитаксел, варфарин, мефенитоин) следует учитывать вероятность снижения эффективности этих субстратов.

Субстраты транспортера OAT3

Претоманид является ингибитором транспортера OAT3 in vitro, что может приводить к клиническому повышению концентрации лекарственных препаратов-субстратов OAT3 и увеличивать риск их нежелательных реакций. При одновременном применении с субстратами OAT3 (например, метотрексат, бензилпенициллин, индометацин, ципрофлоксацин) следует проводить мониторинг нежелательных реакций и при необходимости рассмотреть снижение дозы этих препаратов.

Субстраты транспортеров OATP1B3, BCRP и P-гликопротеина

Исследования in vitro показывают, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-гликопротеина; клинических исследований этих взаимодействий не проводилось. Нельзя исключить, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, валсартан, статины), субстратами BCRP (например, розувастатин, празозин, глибурид, сульфасалазин) и субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, верапамил) может увеличивать их экспозицию. При одновременном применении следует проводить мониторинг нежелательных реакций на сопутствующий лекарственный препарат.

Гепатотоксичные лекарственные средства

Гепатотоксичность может возникать при применении схемы претоманид-бедаквилин-линезолид. Во время приема препарата следует избегать применения гепатотоксичных лекарственных средств (включая растительные добавки), кроме тех, что входят в состав рекомендованной схемы терапии, особенно у пациентов с нарушенной функцией печени.

Безопасность и эффективность претоманида не установлены при его применении в комбинации с любыми препаратами, кроме бедаквилина и линезолида, в рамках рекомендованного режима дозирования. Претоманид не должен использоваться в рамках любой иной схемы терапии.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность может возникать при применении схемы претоманид-бедаквилин-линезолид. Следует контролировать лабораторные показатели функции печени. Симптомы и признаки (усталость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность печени, гепатомегалия) следует отслеживать на протяжении всего курса лечения. Лабораторные тесты (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин) выполняются в начале лечения и далее не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца, 1 раза в 2 недели в течение второго месяца и далее ежемесячно и по мере необходимости. При признаках новой или ухудшающейся дисфункции печени следует провести тест на вирусный гепатит и отменить другие гепатотоксичные лекарственные средства. Всю схему терапии следует отменить при повышении активности аминотрансфераз, сопровождающемся повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН); при повышении активности аминотрансфераз более чем в 8 раз выше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше ВГН, сохраняющемся более 2 недель. При нормализации показателей лечение может быть возобновлено под тщательным наблюдением.

Коррекция терапии линезолидом при нежелательных реакциях. Может потребоваться корректировка или прерывание приема линезолида для устранения его известных токсических эффектов (миелосупрессия, периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва, лактоацидоз) — в соответствии с процедурами, использованными в исследовании ZeNix.

Миелосупрессия. Следует контролировать общий клинический анализ крови как минимум в начале лечения, через 2 недели и далее ежемесячно. Рекомендуется прерывать прием или снижать дозу линезолида до 300 мг при анемии (гемоглобин <80 г/л или снижение более чем на 25% от исходного), лейкопении (АЧН <0,75×10⁹/л или существенно ниже исходного, с подтверждением повторным исследованием), тромбоцитопении (тромбоциты <50×10⁹/л или существенно ниже исходного, с подтверждением повторным исследованием). При улучшении состояния следует рассмотреть возобновление приема линезолида в начальной или половинной дозе.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Периферическая нейропатия, вызванная линезолидом, как правило обратима или купируется при прерывании/снижении дозы/прекращении приема линезолида; при улучшении состояния возможно возобновление приема в половинной дозе (300 мг). Следует контролировать симптомы нарушения зрения у всех пациентов; при их появлении — прервать прием линезолида и направить пациента на офтальмологическое обследование для исключения нейропатии зрительного нерва.

Лактоацидоз. Является известной нежелательной реакцией линезолида. При периодических эпизодах тошноты или рвоты следует немедленно провести обследование, включая оценку концентрации бикарбоната и молочной кислоты, и рассмотреть вопрос о прекращении приема линезолида. При разрешении симптомов лактоацидоза допускается возобновление приема линезолида в более низкой дозе с тщательным мониторингом.

Удлинение интервала QT. Сообщалось об удлинении интервала QT при применении комбинации претоманид-бедаквилин-линезолид; это известная нежелательная реакция бедаквилина, усиливающаяся при сочетании с претоманидом (влияние самого претоманида полностью не охарактеризовано). ЭКГ следует выполнять до начала лечения и не реже 1 раза в месяц во время терапии. Содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови определяется на исходном уровне и корректируется при отклонении от нормы; при выявлении удлинения интервала QT — проводится последующий мониторинг электролитов. Факторы риска удлинения интервала QT: полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе; врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или отягощенная наследственность; гипотиреоз в анамнезе или сохраняющийся; сохраняющаяся брадиаритмия; сердечная недостаточность или структурное заболевание сердца; QTcF >450 мс (подтвержденное повторной ЭКГ); содержание кальция, магния или калия в сыворотке ниже нормы. Схему терапии следует полностью прекратить при развитии клинически значимой желудочковой аритмии или QTcF свыше 500 мс (подтвержденное повторной ЭКГ). При обмороке следует выполнить ЭКГ.

Особые группы пациентов. Данные о применении претоманида у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) ограничены, безопасность и эффективность не установлены. Безопасность и эффективность у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек не установлены ввиду отсутствия данных; применение у таких пациентов не рекомендуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Претоманид может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Сообщалось о головокружении и нарушениях зрения у некоторых пациентов, принимавших претоманид, — это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами.