Технеция [99mTc] медроновая кислота (Technetium [99m] medronic acid)

Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях. Фармакотерапевтическая группа: диагностические радиофармацевтические средства; средства для исследования скелета; соединения технеция (99mTc). Код АТХ: V09BA02. Фармакодинамические эффекты. При введении в обычных дозах препарат не проявляет фармакодинамических эффектов, обнаруживаемых клинически и (или) аналитически. Технеций-99m получают с помощью генератора (99Mo/99mTc); он распадается с испусканием гамма-излучения со средней энергией 140 кэВ и периодом полураспада 6,02 ч до технеция-99, который ввиду его длительного периода полураспада (2,13×10⁵ лет) можно считать квазистабильным. Накопление препарата в костной системе зависит от циркуляции и степени регенерации основного костного материала, что позволяет выявлять при сцинтиграфии участки измененного остеогенеза.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, стадия всасывания отсутствует.

Распределение. В первые 3 минуты после инъекции происходит поглощение препарата мягкими тканями и накопление в почках. По мере увеличения клиренса из этих органов и тканей наблюдается прогрессирующее накопление в костной системе, первоначально в поясничных позвонках и тазовой области. Клиренс из крови протекает в 3 фазы: быстрая фаза (период полувыведения 3,5 мин) — перенос радиоактивного вещества из кровотока во внесосудистую систему; средняя фаза (27 мин) — поглощение скелетом; медленная фаза (144 мин), вероятно, связана с высвобождением введенного комплекса из комплекса, связанного с белком. Около 50 % введенной активности накапливается в скелете. Максимальное накопление в кости достигается через 1 ч после инъекции и остается практически постоянным до 72 ч. Степень накопления в костной системе зависит от циркуляции и степени регенерации основного костного материала.

Биотрансформация. В источнике данные о метаболизме не приведены.

Элиминация. Циркулирующий несвязанный комплекс выводится почками. Пик активности, выводимой почками, достигается примерно через 20 минут. При нормальной функции почек в течение 1 ч клубочковой фильтрации подвергается около 32 % от общего количества несвязанного комплекса, в течение 2 ч — 47,5 %, в течение 6 ч — 60 %. Количество фосфоната в рекомендуемом диапазоне активности не влияет на почечную экскрецию. Количество, выводимое через кишечник, незначительно.

Особые группы. Удержание в организме составляет 31,6 ± 5 % у здоровых людей, 38,2 ± 7 % у лиц с обширными метастазами, 49 ± 11 % при первичном гиперпаратиреозе и 45 % при остеопорозе. Эффективная доза выше у пациентов со сниженной функцией почек и у пациентов с высоким поглощением костной ткани.

• Установление стадии распространения остеосаркомы (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Обнаружение и последующее наблюдение метастазов в костях (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке остеомиелита (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке аваскулярного некроза (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке болезни Педжета (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке стрессовых переломов, синдрома «расколотой голени» (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке скрининга на несостоятельность или инфицирование протеза в случае, когда результаты проведенной рентгенографии не дали окончательного результата (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке рефлекторного симпатического синдрома (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• В качестве дополнительного метода исследования при оценке жизнеспособности костного трансплантата (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к действующему веществу (технеция [99mTc] медроновая кислота).

• Нарушение функции почек: необходимы тщательный расчет и оценка величины вводимой активности для каждого пациента из-за риска увеличения дозы облучения.
• Дети: требуется тщательно проанализировать показания для диагностического исследования, поскольку эффективная доза (мЗв/МБк) выше, чем у взрослых; особое внимание следует обратить на относительно более высокую радиационную нагрузку на эпифизы растущей кости.
• Диагностика несостоятельного или инфицированного протеза в ближайшем послеоперационном периоде (в течение нескольких месяцев после оперативного вмешательства).
• Интерпретация результатов остеосцинтиграфии в течение нескольких месяцев после лучевой и специальной медикаментозной терапии онкологических заболеваний.

Женщины с детородным потенциалом. До введения радиофармпрепаратов женщине детородного возраста необходимо установить наличие или отсутствие беременности. Любая женщина, у которой отсутствует менструация, должна считаться беременной, пока не будет доказано обратное. При подозрении на возможную беременность (при отсутствии менструации, нерегулярных менструациях и т.п.) пациентке должны быть предложены альтернативные методы диагностики без использования ионизирующего излучения (если таковые имеются).

Беременность. Дозы облучения при радионуклидных исследованиях, проводимых у беременных женщин, также воздействуют на плод. Поэтому во время беременности следует проводить только необходимые исследования, когда вероятная польза проводимого исследования значительно превышает риск для матери и плода. Основываясь на опубликованных данных, инъекция технеция (99mTc) медроновой кислоты в дозе 500 МБк пациентке с нормальным поглощением кости приводит к поглощенной дозе в матке 3,15 мГр. Доза снижается до 1,45 мГр у пациенток с высоким поглощением костной ткани и (или) тяжелыми нарушениями функции почек. В опубликованных отчетах у беременных пациенток оценочные дозы облучения плода составляли от 2,6 до 4,6 мкГр/МБк (от 1,3 до 2,3 мГр/500 МБк). Хотя маловероятно, что такой уровень радиации представляет повышенный риск для плода, тем не менее применение препарата во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости.

Лактация. Перед введением радиофармпрепаратов кормящей матери следует рассмотреть возможность отсрочки введения радионуклида до прекращения грудного вскармливания матерью, а также выбрать наиболее подходящий радиофармпрепарат, принимая во внимание секрецию активности радионуклида с грудным молоком. Если введение считается необходимым, грудное вскармливание следует прервать на 12 ч и отказаться от кормления сцеженным молоком. В это время следует ограничить тесный контакт с младенцем.

В источнике данные о влиянии на фертильность не приведены.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг (взрослые):

Препарат предназначен только для внутривенного введения. Оптимальная активность при введении может варьировать в зависимости от характеристик пациента, типа диагностической задачи и технических характеристик оборудования для визуализации. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации ядерной медицины средняя активность при однократной внутривенной инъекции составляет 500 МБк (300–740 МБк). Однако может быть оправдано изменение величины активности. Для взрослых пациентов с выраженным ожирением может потребоваться активность до 11–13 МБк/кг.

Необходимо строго избегать случайного попадания препарата в окружающие ткани при внутривенном введении для исключения их лучевого повреждения.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг (особые группы пациентов):

Пациенты пожилого возраста: необходимость коррекции дозы специально не изучалась. Снижение функции почек и снижение остеогенеза у пожилых людей могут влиять на поглощение, распределение или выведение препарата из организма.

Пациенты с нарушением функции почек: необходимы тщательный расчет и оценка величины вводимой активности для каждого пациента из-за риска увеличения дозы облучения. Необходимость коррекции дозы специально не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени: необходимость коррекции дозы специально не изучалась. Поскольку препарат выводится из организма через почки, коррекция величины вводимой активности для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг (дети):

Исследования для определения оптимальной вводимой активности у новорожденных, младенцев, детей и подростков не проводились, так как величина активности рассчитывается индивидуально, исходя из клинических потребностей и оценки соотношения риска и пользы в этой группе пациентов. Вводимая активность детям и подросткам может быть рассчитана в процентах от активности для взрослых в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по педиатрии Европейской ассоциации ядерной медицины (Paediatric Task Group, Pediatric Activity Schedule, European Association of Nuclear Medicine):

Для получения изображений удовлетворительного качества у детей необходимая минимальная активность должна составлять 20–40 МБк.

Получение изображений:

Параметры и процедуры получения изображений различаются в зависимости от диагностической задачи и типа доступного оборудования. Оптимальное время от введения дозы до визуализации специально не исследовалось. При проведении трехфазной остеосцинтиграфии для оценки кровотока исследуемой области изображения регистрируются сразу же после введения препарата, для определения объема крови в патологическом очаге — через несколько минут. Оптимальные изображения распределения препарата в костях регистрируют через 2–5 ч после введения. Более поздние изображения (6–24 ч) иллюстрируют более высокое соотношение цели к фону и позволяют более точно оценить накопление и распределение препарата в костях таза, если оно затруднено из-за физиологического накопления активности в мочевом пузыре на обычных (2–5 ч) изображениях. Отсроченная визуализация на срок от 6 до 24 ч также может быть особенно полезной у пациентов с почечной недостаточностью или нарушениями периферического кровообращения, а также у пациентов с задержкой мочеиспускания.

Приготовление готового препарата:

Готовый препарат изготавливается in situ непосредственно в медицинских организациях в асептических условиях с соблюдением требований радиационной безопасности. Из генератора технеция-99m получают стерильный раствор натрия пертехнетата (99mTc) (элюат) и при необходимости разбавляют элюат 0,9 % раствором натрия хлорида до требуемой объемной активности; раствор пертехнетата должен быть получен не позднее чем через 24 ч после предыдущего элюирования генератора. В асептических условиях 4–8 мл раствора натрия пертехнетата (99mTc) с активностью 740–11840 МБк вводят с помощью шприца во флакон с лиофилизатом, помещенный в свинцовый контейнер с толщиной стенки 3 мм, прокалывая резиновую пробку иглой. Содержимое флакона перемешивают встряхиванием до полного растворения лиофилизата (около 1 минуты) и выдерживают при комнатной температуре не менее 10 минут. Препарат готов к применению; полученный препарат можно применять в течение 6 ч после приготовления.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Очень редко

Анафилаксия — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Васкулит — Очень редко

Снижение артериального давления — Очень редко

Артериальная гипотензия — Очень редко

Расширение сосудов — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень редко

Рвота — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Многоформная эритема — Очень редко

Сыпь — Очень редко

Зуд — Очень редко

Раздражение кожи — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень редко

Миалгия — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Олигурия — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Озноб — Очень редко

Лихорадка — Очень редко

Недомогание — Очень редко

Периферические отёки — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Симптомы. В источнике не указаны.

Лечение. В случае радиационной передозировки поглощенная доза пациентом должна быть снижена, насколько это возможно, путем увеличения выведения радионуклида из организма за счет форсированного диуреза и частого опорожнения мочевого пузыря. Следует также оценить примененную эффективную дозу.

Железосодержащие соединения

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении железосодержащих соединений.

Дифосфонаты

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при однократном приеме дифосфоната.

Этидроновая кислота

Этидроновая кислота ингибирует абсорбцию медроновой кислоты костной тканью, поэтому остеосцинтиграфию следует проводить не ранее чем через 2–4 недели после введения этидроновой кислоты.

Цитостатические лекарственные средства

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении некоторых цитостатических лекарственных средств.

Иммунодепрессивные лекарственные средства

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении некоторых иммунодепрессивных лекарственных средств.

Алюминийсодержащие антациды

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении алюминийсодержащих антацидов.

Рентгеноконтрастные средства

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении рентгеноконтрастных средств.

Антибиотики

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении антибиотиков.

Противовоспалительные средства

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при применении противовоспалительных средств.

Кальция глюконат

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при инъекционном введении кальция глюконата.

Гепарин кальция

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при инъекционном введении гепарина кальция.

Аминокапроновая кислота

Сообщается о повышенном внекостном накоплении радиофармпрепарата при инъекционном введении γ-аминокапроновой кислоты.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях. При положительных результатах остеосцинтиграфии для снижения риска получения ложноположительных результатов могут потребоваться дополнительные исследования, поскольку области измененного остеогенеза потенциально выявляются с высокой чувствительностью, но низкой специфичностью.

Остеомиелит. Дополнительно к результатам визуализации необходимо тщательное сопоставление с данными других диагностических исследований, а также с данными физикального обследования пациента. Специфичность остеосцинтиграфии повышается, если регистрация очага повышенной остеобластической/остеогенной активности соответствует положительным результатам физикального осмотра, особенно если они согласуются с внешними симптомами заболевания (боль, покраснение, припухлость), а также с учетом результатов лабораторных исследований, таких как лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ). Рекомендуется выполнение трехфазной остеосцинтиграфии (оценка кровотока, определение объема крови в патологическом очаге и обычные отсроченные изображения), которая имеет более высокую чувствительность и специфичность в выявлении остеомиелита или других заболеваний по сравнению с протоколами однофазных отсроченных исследований.

Скрининг на несостоятельность или инфицирование протеза. Перед проведением остеосцинтиграфии необходимо тщательное сопоставление данных истории болезни пациента, данных физикальных обследований и сроков оперативного вмешательства. Следует соблюдать осторожность при диагностике несостоятельного или инфицированного протеза в ближайшем послеоперационном периоде в течение нескольких месяцев после оперативного вмешательства. Как и при сцинтиграфической диагностике остеомиелита и других заболеваний, настоятельно рекомендуется проведение трехфазной остеосцинтиграфии.

Обнаружение и последующее наблюдение метастазов в костях. Требуется сопоставление результатов исследования и данных истории болезни пациента. Чувствительность остеосцинтиграфии к выявлению остеогенной/остеобластной активности высокая, а специфичность для диагностики конкретного заболевания ниже. Однофотонная остеосцинтиграфия является высокочувствительным методом оценки метастатических заболеваний костей, но не является неоспоримо верным. Отрицательный результат исследования при отсутствии клинических данных, таких как наличие боли или других рентгенологических или КТ-признаков, имеет очень высокую вероятность истинно отрицательного результата; однако при наличии у пациента локализованной боли в костях, не связанной с артритом, для диагностики костных метастазов может оказать помощь наличие положительных визуальных результатов других исследований (литические или склеротические изменения костной ткани при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с соответствующим радиофармпрепаратом, при его наличии). ПЭТ костей с натрия фторидом (18F) будет иметь те же ограничения при преобладающем остеокластном поражении, поэтому факторы, которые необходимо учитывать в отношении специфичности, также применимы к ПЭТ костей с натрия фторидом (18F).

Требуется осторожность при интерпретации результатов остеосцинтиграфии в течение нескольких месяцев после лучевой и специальной медикаментозной терапии онкологических заболеваний: в этом интервале повышение интенсивности накопления препарата в костной ткани при ранее выявленных поражениях может не отражать прогрессирование заболевания или отсутствие эффективности терапии, а быть ответной «вспышкой» вследствие благоприятного репаративного процесса остеобластов, вторичного по отношению к успешно проведенному лечению. Прежде чем расценивать повышение интенсивности накопления как прогрессирование метастатического процесса, требуется тщательное сопоставление результатов с клиническими данными, а также рекомендуется последующее повторное проведение остеосцинтиграфии либо с данным препаратом, либо ПЭТ с фторидом натрия (18F). Если при этих обстоятельствах выявляются дополнительные, новые поражения костей, это является аргументом в пользу прогрессирования метастатического процесса в костях. Признаки прогрессирования (новые поражения) могут возникать на фоне улучшения в выявленных ранее областях, если проводится целенаправленная лучевая терапия одного или нескольких заданных очагов поражения.

Риск возникновения реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций. В случае возникновения реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций введение препарата следует немедленно прекратить и начать специфическое лечение, при необходимости внутривенно. Для обеспечения незамедлительных лечебных мероприятий в чрезвычайных ситуациях в доступности всегда должны быть необходимые лекарственные препараты и оборудование, такое как интубационная трубка и аппарат искусственной вентиляции легких. При кожных реакциях (сыпь с зудом и раздражением кожи; начало обычно через несколько часов после инъекции, длительность до 48 ч) целесообразно проведение лечения неседативными блокаторами H₁-гистаминовых рецепторов.

Подготовка пациента к исследованию. Перед началом исследования пациент должен выпить достаточное количество питьевой воды, и в течение первых часов после исследования пациенту необходимо настоятельно рекомендовать как можно чаще мочиться для снижения лучевой нагрузки на организм. Во время исследования пациенту также следует увеличить пероральное потребление жидкости и частоту опорожнения мочевого пузыря для уменьшения лучевой нагрузки на мочевой пузырь, особенно при введении высокой активности препарата. Пациентов с проблемами мочеиспускания следует катетеризировать после введения высокой активности. Во избежание накопления препарата в мышцах рекомендуется воздерживаться от физических нагрузок сразу после введения до тех пор, пока не будет получено удовлетворительное изображение кости.

После процедуры. После процедуры следует ограничить близкое общение пациента с младенцами и беременными женщинами в течение 12 ч.

Дети. Требуется тщательно проанализировать показания для диагностического исследования, поскольку эффективная доза (мЗв/МБк) выше, чем у взрослых. Особое внимание следует обратить на относительно более высокую радиационную нагрузку на эпифизы растущей кости.

Радиационная безопасность и обращение с препаратом. Работа с препаратом должна проводиться в соответствии с действующими национальными нормативными требованиями по обеспечению радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/2010 в Российской Федерации и аналогичными требованиями государств — членов Евразийского экономического союза). Следует избегать непреднамеренного или случайного подкожного введения препарата, поскольку для дифосфонатов технеция (99mTc) описано периваскулярное воспаление. Радиофармпрепараты должны получать, использовать и вводить только уполномоченные лица в специально отведенных клинических условиях; должны быть приняты соответствующие асептические меры предосторожности и адекватное экранирование. Содержимое набора перед приготовлением не радиоактивно, но после добавления раствора пертехнетата натрия (99mTc) необходимо поддерживать адекватную защиту конечного препарата. Введение радиофармпрепаратов создает для других людей риск внешнего облучения или заражения в результате разлития мочи, рвоты и т.д., поэтому необходимо принимать меры предосторожности и радиационной защиты в соответствии с национальными правилами. Препарат может представлять опасность для окружающей среды. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в установленном порядке.

Несовместимость. Реакция образования комплекса технеция (99mTc) с медроновой кислотой зависит от сохранения некоторого количества олова в двухвалентном состоянии; присутствие окисляющих соединений в растворе пертехнетата (99mTc) может отрицательно сказаться на мечении. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в инструкции по приготовлению.

Контроль радиохимической чистоты. Содержание радиохимических примесей в готовом препарате определяется методом тонкослойной хроматографии (ITLC-SG): гидролизованный восстановленный технеций-99m (подвижная фаза — 13,6 % раствор натрия ацетата) и пертехнетат-ионы (подвижная фаза — метилэтилкетон). Содержание пертехнетат-ионов не должно превышать 2 %, суммарное содержание примесей (пертехнетат-ионов и гидролизованного восстановленного технеция-99m) — 5 %.

Облучение и дозиметрия. Эффективная доза технеция (99mTc) при введении с медроновой кислотой составляет 0,00619 мЗв/МБк для женщин и 0,00475 мЗв/МБк для мужчин; при введении 500 МБк эффективная доза составляет 2,85 мЗв (для человека массой тела 70 кг). Эффективная доза для детей (мЗв/МБк): 0 лет — 0,0631; 1 год — 0,0263; 5 лет — 0,0142; 10 лет — 0,00904; 15 лет — 0,0059. Эффективная доза будет выше у пациентов со сниженной функцией почек и у пациентов с высоким поглощением костной ткани. Органом-мишенью является поверхность кости (0,063 мГр/МБк; 31,5 мГр при 500 МБк), критическим органом — стенка мочевого пузыря (0,048 мГр/МБк; 24,0 мГр при 500 МБк). Влияние дозы облучения может привести к увеличению частоты развития рака и мутаций, поэтому в каждом случае необходимо следить за тем, чтобы риск вреда организму пациента от облучения при выполнении исследования был ниже, чем от самого заболевания.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.