Бензилпенициллин (Benzylpenicillin)

Спектр активности. Активен в отношении грамположительных возбудителей: Staphylococcus spp. (не образующие пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т. ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium spp. (в т. ч. Corynebacterium diphtheriae), Bacillus anthracis, Actinomyces spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; а также в отношении класса Spirochaetes, в том числе Treponema spp. Прокаиновая соль также проявляет активность в отношении анаэробных спорообразующих палочек. Резистентность. Не активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий (в т. ч. Pseudomonas aeruginosa), Rickettsia spp., вирусов, простейших. К действию препарата устойчивы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу (бета-лактамазу). Разрушается в кислой среде. Особенности прокаиновой соли. Прокаиновая соль бензилпенициллина в сравнении с натриевой (и калиевой) солями характеризуется большей продолжительностью действия вследствие депонирования и замедленного высвобождения активного вещества из места введения [2]. Нарушения свёртывающей системы крови. Сообщалось о редких случаях удлинения протромбинового времени у пациентов, получающих пенициллины [1].

Всасывание. После внутримышечного введения время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 20–30 мин [1,2]. Прокаиновая соль обеспечивает пролонгированное высвобождение активного вещества и более длительное поддержание терапевтических концентраций по сравнению с натриевой солью [2]. Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудочно-кишечного тракта, что исключает его применение внутрь.

Распределение. Связь с белками плазмы составляет 60 % [1,2]. Бензилпенициллин проникает в органы, ткани и биологические жидкости. В норме не проникает в ликвор, ткани глаза и предстательной железы; при воспалении менингеальных оболочек проникает через гематоэнцефалический барьер [1,2]. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко [1].

Биотрансформация. Данные о значимом метаболизме бензилпенициллина в инструкциях не приводятся.

Элиминация. Выводится почками преимущественно в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 30–60 мин; при почечной недостаточности — 4–10 ч и более [1,2].

Особые группы пациентов. У пациентов с сахарным диабетом вследствие нарушения периферического кровообращения возможно замедление абсорбции препарата в системный кровоток [1,2]. Прокаиновую соль не следует вводить в ткани со сниженным кровоснабжением или с нарушенной перфузией [2].

• Внебольничная пневмония _(J13–J18)_ (Порошок для приготовления раствора для инъекций [1]; Порошок для приготовления суспензии для в/м введения [2])
• Крупозная и очаговая пневмония _(J18)_ (Порошок для приготовления суспензии для в/м введения [2])
• Эмпиема плевры _(J86)_ (Все формы [1,2])
• Гнойный плеврит _(J86)_ (Порошок для приготовления раствора для инъекций [1])
• Бронхит _(J20)_ (Все формы [1,2])
• Сепсис _(A40–A41)_ (Все формы [1,2])
• Септический эндокардит острый и подострый _(I33)_ (Все формы [1,2])
• Перитонит _(K65)_ (Все формы [1,2])
• Менингит _(G00)_ (Все формы [1,2])
• Остеомиелит _(M86)_ (Все формы [1,2])
• Инфекции мочевыводящих путей _(N10–N16)_ (Все формы [1,2])
• Инфекции желчевыводящих путей _(K81–K83)_ (Все формы [1,2])
• Раневая инфекция _(T79.3)_ (Все формы [1,2])
• Инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы _(L01, L03, L08)_ (Все формы [1,2])
• Дифтерия _(A36)_ (Все формы [1,2])
• Скарлатина _(A38)_ (Все формы [1,2])
• Сибирская язва _(A22)_ (Все формы [1,2])
• Актиномикоз лёгких _(B47.1)_ (Все формы [1,2])
• Инфекции ЛОР-органов (Все формы [1,2])
• Заболевания глаз: острый конъюнктивит, язва роговицы _(H10, H16)_ (Порошок для приготовления раствора для инъекций [1])
• Гонорея, блeннорея _(A54)_ (Все формы [1,2])
• Сифилис _(A51–A53)_ (Все формы [1,2])
• Пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, цервицит _(N10, N30, N34)_ [2] (Порошок для приготовления суспензии для в/м введения [2])
• Холангит, холецистит _(K80–K83)_ [2] (Порошок для приготовления суспензии для в/м введения [2])

• Гиперчувствительность к бензилпенициллину, препаратам из группы пенициллинов и другим бета-лактамным антибиотикам (например, цефалоспоринам, карбапенемам или монобактамам) или к любому из вспомогательных веществ.
• При использовании в качестве растворителя прокаина: гиперчувствительность к прокаину (в т. ч. к парааминобензойной кислоте и другим местным анестетикам); детский возраст до 12 лет.
• Эндолюмбальное введение — абсолютное противопоказание [1,2].
• Внутривенное введение прокаиновой соли — запрещено [2].

Примечание: в 5–10 % случаев аллергические реакции на пенициллин могут быть перекрёстными с аллергическими реакциями на цефалоспорины; при наличии в анамнезе аллергии на цефалоспорины применение пенициллинов противопоказано [1,2].

• Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма, поллиноз).
• Почечная недостаточность (риск гипонатриемии, накопления препарата).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания [2].
• Снижение свёртывающей активности крови [2].
• Сопутствующие дерматомикозы (возможность развития парааллергических реакций).
• Пациенты с бронхиальной астмой и кожными аллергическими высыпаниями (повышенный риск реакций гиперчувствительности — наблюдение не менее 30 мин после инъекции).
• Сахарный диабет (возможное замедление абсорбции).
• Применение антикоагулянтов одновременно (контроль МНО).

Беременность. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Бензилпенициллин проникает через плаценту [1].

Лактация. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1]. Бензилпенициллин проникает в грудное молоко [1]. Источник [2] также рекомендует прекратить грудное вскармливание при необходимости назначения прокаиновой соли.

В анализируемых инструкциях специальных сведений о влиянии бензилпенициллина на фертильность не приводится.

Порошок для приготовления раствора для инъекций и местного применения [1]

Взрослые:

• Внутривенно и внутримышечно: при среднетяжёлом течении — 4–6 млн ЕД/сут за 4 введения; при тяжёлом течении (сепсис, септический эндокардит, менингит) — до 10–20 млн ЕД/сут. Кратность: в/м — 4–6 раз в сутки; в/в — 1–2 раза в сутки в сочетании с в/м инъекциями.
• Подкожно (для обкалывания инфильтратов): концентрация 100–200 тыс. ЕД в 1 мл 0,25–0,5 % раствора прокаина.
• В полости (брюшную, плевральную): раствор 10–20 тыс. ЕД в 1 мл (растворитель — стерильная вода для инъекций или 0,9 % раствор натрия хлорида); продолжительность — 5–7 дней с последующим переходом на в/м введение.
• При заболеваниях глаз: глазные капли 20–100 тыс. ЕД в 1 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или дистиллированной воды, по 1–2 капли 6–8 раз в день (ex tempore).
• Ушные капли и капли в нос: 10–100 тыс. ЕД в 1 мл, по 1–2 капли 6–8 раз в день.
• Длительность лечения: 7–10 дней.

Дети:

• В/в и в/м: до 1 года — 50–100 тыс. ЕД/кг/сут; старше 1 года — 50 тыс. ЕД/кг/сут; при необходимости до 200–300 тыс. ЕД/кг/сут, по жизненным показаниям — до 500 тыс. ЕД/кг/сут. Кратность: в/м — 4–6 раз в сутки; в/в — 1–2 раза в сутки в сочетании с в/м.
• В полости: 2–5 тыс. ЕД в 1 мл; продолжительность — 5–7 дней.
• При заболеваниях глаз, ушных и назальных каплях дети 12–18 лет: режим как у взрослых.

Приготовление растворов [1]:

• Для в/м введения: к содержимому флакона добавить 1–3 мл стерильной воды для инъекций, 0,9 % раствора натрия хлорида или 0,5 % раствора прокаина. Вводить глубоко в мышцу.
• Для в/в струйного введения: разовую дозу 1–2 млн ЕД растворить в 5–10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида; вводить медленно, в течение 3–5 мин.
• Для в/в капельного введения: 2–5 млн ЕД в 100–200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5–10 % раствора декстрозы; скорость 60–80 кап/мин. Детям — 5–10 % раствор декстрозы (30–100 мл).

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения [2]

Взрослые: разовая доза — 300 000 ЕД; суточная — 600 000 ЕД; высшая суточная доза — 1 200 000 ЕД. Кратность: 1–2 раза в сутки.

Дети: до 1 года — 50 000–100 000 ЕД/кг/сут; старше 1 года — 50 000 ЕД/кг/сут. Кратность: 1–2 раза в сутки.

Длительность лечения: 7–10 дней; при септическом эндокардите, сепсисе — до 2 месяцев и более.

Приготовление суспензии [2]: к содержимому флакона добавить 1–3 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. Интенсивно встряхнуть флакон, образующуюся суспензию быстро набрать в шприц и ввести глубоко в мышцу. Не допускается в/в и эндолюмбальное введение, а также введение в полости тела [2].

Инфекции и инвазии

Суперинфекция устойчивыми микроорганизмами и грибами (при длительной терапии) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Частота неизвестна

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Гранулоцитопения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Панцитопения — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Нарушения свёртывания крови, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени — Частота неизвестна

Гипокоагуляция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Крапивница — Частота неизвестна

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Мультиформная эритема — Частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Лихорадка — Частота неизвестна

Артралгия — Частота неизвестна

Анафилаксия, анафилактоидные реакции (астма, пурпура, симптомы со стороны ЖКТ) — Частота неизвестна

Парааллергические реакции у пациентов с сопутствующими дерматомикозами — Частота неизвестна

Сывороточная болезнь — Частота неизвестна

Реакция Яриша – Герксгеймера (при терапии сифилиса) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Синдром Хойна (острый пенициллиновый психотический синдром; при случайном внутрисосудистом введении) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нейропатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Нарушение насосной функции миокарда, аритмии, остановка сердца, хроническая сердечная недостаточность (при введении больших доз — гипернатриемия) — Частота неизвестна

Брадикардия (при совместном применении с дигоксином) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Стоматит — Частота неизвестна

Глоссит — Частота неизвестна

Чёрный волосатый язык — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Псевдомембранозный колит, диарея, вызванная Clostridium difficile — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Частота неизвестна

Холестаз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Пемфигоид — Частота неизвестна

Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Частота неизвестна

DRESS-синдром (лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой) — Частота неизвестна

Острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, боли в суставах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Альбуминурия — Частота неизвестна

Цилиндрурия — Частота неизвестна

Гематурия — Частота неизвестна

Олигурия, анурия (при высоких дозах; исчезают в течение 48 ч после отмены) — Редко

Нефропатия, интерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия (у пациентов с нарушением функции почек) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Болезненность и уплотнение в месте внутримышечного введения — Частота неизвестна

Тяжёлые местные реакции при в/м введении грудным детям — Частота неизвестна

Инфильтраты в месте инъекции — Частота неизвестна

Синдром Николау (острая медикаментозная эмболия сосудов кожи; при случайном внутриартериальном введении) — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Положительная прямая реакция Кумбса — Частота неизвестна

Умеренное транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке проявляется токсическое действие на центральную нервную систему: судороги, нарушение сознания, головная боль, миалгия, артралгия [1]. При очень высоких дозах пенициллины могут вызывать развитие энцефалопатии: нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги [2].

Лечение. Отмена препарата, симптоматическая терапия [1]. При подозрении на передозировку — мониторинг состояния пациента и симптоматическое лечение [2].

Бактериостатические антибактериальные препараты

Поскольку производные пенициллина действуют только на делящиеся микробные клетки, препарат не следует комбинировать с бактериостатическими антибактериальными препаратами (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины). Комбинации с другими антибактериальными препаратами допустимы только при ожидаемом синергическом или аддитивном эффекте.

НПВП — индометацин, фенилбутазон, салицилаты

При одновременном применении — возможное конкурентное ингибирование выведения препаратов из организма.

Пробенецид

Применение пробенецида приводит к торможению канальцевой секреции бензилпенициллина, в результате чего происходит увеличение концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови и удлинение периода полувыведения. Кроме того, пробенецид ингибирует транспорт пенициллина из спинномозговой жидкости, в ещё большей степени снижая проникновение бензилпенициллина в ткани мозга.

Аллопуринол

При одновременном применении — возможное конкурентное ингибирование выведения; применять с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты — антагонисты витамина К

Одновременное применение может усилить антикоагулянтные свойства антагонистов витамина К и увеличить риск кровотечений. Рекомендуется частый контроль МНО как во время, так и после окончания лечения; может потребоваться коррекция дозы антагониста витамина К.

Дигоксин

При совместном применении значительно возрастает риск развития брадикардии.

Метотрексат

Бензилпенициллин уменьшает экскрецию метотрексата, вследствие чего может повышаться его токсичность.

Другие лекарственные препараты (фармацевтическое взаимодействие)

Во избежание нежелательного фармацевтического взаимодействия не следует вводить препарат в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Перед началом терапии следует провести тщательный сбор анамнеза на предмет возможной сенсибилизации к пенициллинам и/или другим бета-лактамным антибиотикам. При лечении препаратом могут наблюдаться тяжёлые (вплоть до анафилактического шока) и иногда фатальные аллергические реакции. Пациента следует информировать о симптомах аллергии и необходимости немедленно сообщать врачу об их появлении. В случае аллергических реакций — немедленно прекратить лечение, при необходимости назначить симптоматическую и/или противошоковую терапию.

Пациенты с бронхиальной астмой и кожными аллергическими высыпаниями имеют повышенный риск реакций гиперчувствительности; наблюдение не менее 30 мин после инъекции.

При лечении бета-лактамными антибиотиками сообщалось о тяжёлых кожных реакциях (синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, DRESS-синдром, ОГЭП) [1].

Препарат нельзя вводить эндолюмбально [1,2].

При внутримышечном введении грудным детям могут возникать тяжёлые местные реакции; по возможности следует проводить внутривенную терапию другими препаратами бензилпенициллина [1].

Сообщалось о редких случаях удлинения протромбинового времени у пациентов, получающих пенициллины; при одновременном применении антикоагулянтов — соответствующий мониторинг, коррекция дозы при необходимости [1].

При терапии сифилиса вследствие массивного лизиса бактерий и высвобождения эндотоксинов может развиться реакция Яриша – Герксгеймера (лихорадка, озноб, головная боль, потливость, миалгия, артралгия, тошнота, тахикардия, изменение АД). Симптомы обычно проходят через 10–12 ч; пациент должен быть информирован об этих транзиторных осложнениях. При выраженных симптомах — симптоматическая терапия [1,2].

У пациентов с сахарным диабетом возможно замедление абсорбции вследствие нарушения периферического кровообращения [1,2].

Следует проводить периодический контроль функции почек и картины периферической крови при длительном применении (более 5 дней) [1,2].

При лечении венерических заболеваний с подозрением на сифилис — темнопольная микроскопия до начала терапии, затем серологические исследования в течение 4 месяцев. При врождённом сифилисе — исследование СМЖ. При невозможности исключить нейросифилис — использование других препаратов пенициллина, лучше проникающих в СМЖ [1,2].

При тяжёлых гнойно-воспалительных заболеваниях (тяжёлая пневмония, эмпиема, сепсис, менингит, перитонит) необходимы препараты, создающие более высокую концентрацию бензилпенициллина в плазме; следует использовать водорастворимые соли [1,2].

В случае тяжёлой стойкой диареи следует заподозрить псевдомембранозный колит; терапию немедленно отменить, назначить лечение на основании чувствительности возбудителя (например, ванкомицин внутрь 250 мг 4 раза в сутки); препараты, тормозящие перистальтику, — противопоказаны [1,2].

В связи с возможностью грибковых поражений при лечении бензилпенициллином целесообразно применять витамины группы В и витамин С; при подозрении на грибковую инфекцию — противогрибковые препараты [1,2].

Применение в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения часто приводят к развитию резистентных штаммов [1,2].

Препарат содержит натрий: 19,3 мг (0,84 ммоль) на 500 000 ЕД и 38,6 мг (1,68 ммоль) на 1 000 000 ЕД, что составляет 1 % и 2 % от максимальной суточной дозы ВОЗ (2 г натрия для взрослого) соответственно [1].

Особые меры предосторожности для прокаиновой соли [2]:

• Не вводить в ткани со сниженным кровоснабжением или нарушенной перфузией.
• Перед в/м инъекцией рекомендуется аспирация для выявления случайного попадания иглы в сосуд.
• После инъекции не рекомендуется растирание ягодицы.
• При случайном внутрисосудистом введении — преходящее чувство тревоги и нарушение зрения (синдром Хойна); при выраженных симптомах — седативные препараты.
• При случайном внутриартериальном введении — тромбоз артерий, некроз тканей (гангрена); начальные проявления — бледные пятна на коже ягодичной области.
• Синдром Николау — редкое осложнение в/м введения: некроз кожи и/или подлежащих тканей.
• При длительном лечении — чередовать места введения; повторные инъекции в одно место при длительном применении (например, при лечении сифилиса) увеличивают вероятность случайного внутрисосудистого введения.

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2].