Бензилпенициллин (Benzylpenicillin)

Механизм действия. Бензилпенициллин — бактерицидный антибиотик из группы биосинтетических («природных») пенициллинов. Механизм бактерицидного действия обусловлен подавлением синтеза клеточной стенки микроорганизмов — необратимым ингибированием транспептидаз (пенициллинсвязывающих белков), катализирующих образование поперечных сшивок в пептидогликане клеточной стенки бактерий.

Спектр активности. Активен в отношении грамположительных возбудителей: Staphylococcus spp. (не образующие пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т. ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium spp. (в т. ч. Corynebacterium diphtheriae), Bacillus anthracis, Actinomyces spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; а также в отношении класса Spirochaetes, в том числе Treponema spp. Прокаиновая соль также проявляет активность в отношении анаэробных спорообразующих палочек.

Резистентность. Не активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий (в т. ч. Pseudomonas aeruginosa), Rickettsia spp., вирусов, простейших. К действию препарата устойчивы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу (бета-лактамазу). Разрушается в кислой среде.

Особенности прокаиновой соли. Прокаиновая соль бензилпенициллина в сравнении с натриевой (и калиевой) солями характеризуется большей продолжительностью действия вследствие депонирования и замедленного высвобождения активного вещества из места введения [2].

Нарушения свёртывающей системы крови. Сообщалось о редких случаях удлинения протромбинового времени у пациентов, получающих пенициллины [1].

Всасывание. После внутримышечного введения время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 20–30 мин [1,2]. Прокаиновая соль обеспечивает пролонгированное высвобождение активного вещества и более длительное поддержание терапевтических концентраций по сравнению с натриевой солью [2]. Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудочно-кишечного тракта, что исключает его применение внутрь.

Распределение. Связь с белками плазмы составляет 60 % [1,2]. Бензилпенициллин проникает в органы, ткани и биологические жидкости. В норме не проникает в ликвор, ткани глаза и предстательной железы; при воспалении менингеальных оболочек проникает через гематоэнцефалический барьер [1,2]. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко [1].

Биотрансформация. Данные о значимом метаболизме бензилпенициллина в инструкциях не приводятся.

Элиминация. Выводится почками преимущественно в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 30–60 мин; при почечной недостаточности — 4–10 ч и более [1,2].

Особые группы пациентов. У пациентов с сахарным диабетом вследствие нарушения периферического кровообращения возможно замедление абсорбции препарата в системный кровоток [1,2]. Прокаиновую соль не следует вводить в ткани со сниженным кровоснабжением или с нарушенной перфузией [2].

Бензилпенициллин применяется у взрослых и детей от 0 до 18 лет [1]. Прокаиновая соль — у взрослых и детей [2].

• Гиперчувствительность к бензилпенициллину, препаратам из группы пенициллинов и другим бета-лактамным антибиотикам (например, цефалоспоринам, карбапенемам или монобактамам).
• При использовании в качестве растворителя прокаина: гиперчувствительность к прокаину (в т. ч. к парааминобензойной кислоте и другим местным анестетикам); детский возраст до 12 лет.
• Эндолюмбальное введение — абсолютное противопоказание [1,2].
• Внутривенное введение прокаиновой соли — запрещено [2].

Примечание: в 5–10 % случаев аллергические реакции на пенициллин могут быть перекрёстными с аллергическими реакциями на цефалоспорины; при наличии в анамнезе аллергии на цефалоспорины применение пенициллинов противопоказано [1,2].

• Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма, поллиноз).
• Почечная недостаточность (риск гипонатриемии, накопления препарата).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания [2].
• Снижение свёртывающей активности крови [2].
• Сопутствующие дерматомикозы (возможность развития парааллергических реакций).
• Пациенты с бронхиальной астмой и кожными аллергическими высыпаниями (повышенный риск реакций гиперчувствительности — наблюдение не менее 30 мин после инъекции).
• Сахарный диабет (возможное замедление абсорбции).
• Применение антикоагулянтов одновременно (контроль МНО).

Беременность. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Бензилпенициллин проникает через плаценту [1].

Лактация. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1]. Бензилпенициллин проникает в грудное молоко [1]. Источник [2] также рекомендует прекратить грудное вскармливание при необходимости назначения прокаиновой соли.

В анализируемых инструкциях специальных сведений о влиянии бензилпенициллина на фертильность не приводится.

Порошок для приготовления раствора для инъекций и местного применения [1]

Взрослые:

• Внутривенно и внутримышечно: при среднетяжёлом течении — 4–6 млн ЕД/сут за 4 введения; при тяжёлом течении (сепсис, септический эндокардит, менингит) — до 10–20 млн ЕД/сут. Кратность: в/м — 4–6 раз в сутки; в/в — 1–2 раза в сутки в сочетании с в/м инъекциями.
• Подкожно (для обкалывания инфильтратов): концентрация 100–200 тыс. ЕД в 1 мл 0,25–0,5 % раствора прокаина.
• В полости (брюшную, плевральную): раствор 10–20 тыс. ЕД в 1 мл (растворитель — стерильная вода для инъекций или 0,9 % раствор натрия хлорида); продолжительность — 5–7 дней с последующим переходом на в/м введение.
• При заболеваниях глаз: глазные капли 20–100 тыс. ЕД в 1 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или дистиллированной воды, по 1–2 капли 6–8 раз в день (ex tempore).
• Ушные капли и капли в нос: 10–100 тыс. ЕД в 1 мл, по 1–2 капли 6–8 раз в день.
• Длительность лечения: 7–10 дней.

Дети:

• В/в и в/м: до 1 года — 50–100 тыс. ЕД/кг/сут; старше 1 года — 50 тыс. ЕД/кг/сут; при необходимости до 200–300 тыс. ЕД/кг/сут, по жизненным показаниям — до 500 тыс. ЕД/кг/сут. Кратность: в/м — 4–6 раз в сутки; в/в — 1–2 раза в сутки в сочетании с в/м.
• В полости: 2–5 тыс. ЕД в 1 мл; продолжительность — 5–7 дней.
• При заболеваниях глаз, ушных и назальных каплях дети 12–18 лет: режим как у взрослых.

Приготовление растворов [1]:

• Для в/м введения: к содержимому флакона добавить 1–3 мл стерильной воды для инъекций, 0,9 % раствора натрия хлорида или 0,5 % раствора прокаина. Вводить глубоко в мышцу.
• Для в/в струйного введения: разовую дозу 1–2 млн ЕД растворить в 5–10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида; вводить медленно, в течение 3–5 мин.
• Для в/в капельного введения: 2–5 млн ЕД в 100–200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5–10 % раствора декстрозы; скорость 60–80 кап/мин. Детям — 5–10 % раствор декстрозы (30–100 мл).

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения [2]

Взрослые: разовая доза — 300 000 ЕД; суточная — 600 000 ЕД; высшая суточная доза — 1 200 000 ЕД. Кратность: 1–2 раза в сутки.

Дети: до 1 года — 50 000–100 000 ЕД/кг/сут; старше 1 года — 50 000 ЕД/кг/сут. Кратность: 1–2 раза в сутки.

Длительность лечения: 7–10 дней; при септическом эндокардите, сепсисе — до 2 месяцев и более.

Приготовление суспензии [2]: к содержимому флакона добавить 1–3 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. Интенсивно встряхнуть флакон, образующуюся суспензию быстро набрать в шприц и ввести глубоко в мышцу. Не допускается в/в и эндолюмбальное введение, а также введение в полости тела [2].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке проявляется токсическое действие на центральную нервную систему: судороги, нарушение сознания, головная боль, миалгия, артралгия [1]. При очень высоких дозах пенициллины могут вызывать развитие энцефалопатии: нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги [2].

Лечение. Отмена препарата, симптоматическая терапия [1]. При подозрении на передозировку — мониторинг состояния пациента и симптоматическое лечение [2].

Бактериостатические антибактериальные препараты. Поскольку производные пенициллина действуют только на делящиеся микробные клетки, препарат не следует комбинировать с бактериостатическими антибактериальными препаратами (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины). Комбинации с другими антибактериальными препаратами допустимы только при ожидаемом синергическом или аддитивном эффекте.

НПВП — индометацин, фенилбутазон, салицилаты. При одновременном применении — возможное конкурентное ингибирование выведения препаратов из организма. Рекомендация: Применять с осторожностью, контролировать клиническое состояние пациента.

Пробенецид. Применение пробенецида приводит к торможению канальцевой секреции бензилпенициллина, в результате чего происходит увеличение концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови и удлинение периода полувыведения. Кроме того, пробенецид ингибирует транспорт пенициллина из спинномозговой жидкости, в ещё большей степени снижая проникновение бензилпенициллина в ткани мозга. Рекомендация: Применять с осторожностью. Учитывать возможность повышения концентрации бензилпенициллина и необходимость коррекции дозы при необходимости проникновения препарата в ЦНС.

Аллопуринол. При одновременном применении — возможное конкурентное ингибирование выведения; применять с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты — антагонисты витамина К. Одновременное применение может усилить антикоагулянтные свойства антагонистов витамина К и увеличить риск кровотечений. Рекомендуется частый контроль МНО как во время, так и после окончания лечения; может потребоваться коррекция дозы антагониста витамина К.

Дигоксин. При совместном применении значительно возрастает риск развития брадикардии. Рекомендация: Избегать совместного применения; при необходимости — тщательный мониторинг ЧСС и ЭКГ.

Метотрексат. Бензилпенициллин уменьшает экскрецию метотрексата, вследствие чего может повышаться его токсичность. Рекомендация: Избегать совместного применения или тщательно контролировать концентрацию метотрексата в плазме и признаки его токсичности; корректировать дозу метотрексата при необходимости.

Другие лекарственные препараты (фармацевтическое взаимодействие). Во избежание нежелательного фармацевтического взаимодействия не следует вводить препарат в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Перед началом терапии следует провести тщательный сбор анамнеза на предмет возможной сенсибилизации к пенициллинам и/или другим бета-лактамным антибиотикам. При лечении препаратом могут наблюдаться тяжёлые (вплоть до анафилактического шока) и иногда фатальные аллергические реакции. Пациента следует информировать о симптомах аллергии и необходимости немедленно сообщать врачу об их появлении. В случае аллергических реакций — немедленно прекратить лечение, при необходимости назначить симптоматическую и/или противошоковую терапию.

Пациенты с бронхиальной астмой и кожными аллергическими высыпаниями имеют повышенный риск реакций гиперчувствительности; наблюдение не менее 30 мин после инъекции.

При лечении бета-лактамными антибиотиками сообщалось о тяжёлых кожных реакциях (синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, DRESS-синдром, ОГЭП) [1].

Препарат нельзя вводить эндолюмбально [1,2].

При внутримышечном введении грудным детям могут возникать тяжёлые местные реакции; по возможности следует проводить внутривенную терапию другими препаратами бензилпенициллина [1].

Сообщалось о редких случаях удлинения протромбинового времени у пациентов, получающих пенициллины; при одновременном применении антикоагулянтов — соответствующий мониторинг, коррекция дозы при необходимости [1].

При терапии сифилиса вследствие массивного лизиса бактерий и высвобождения эндотоксинов может развиться реакция Яриша – Герксгеймера (лихорадка, озноб, головная боль, потливость, миалгия, артралгия, тошнота, тахикардия, изменение АД). Симптомы обычно проходят через 10–12 ч; пациент должен быть информирован об этих транзиторных осложнениях. При выраженных симптомах — симптоматическая терапия [1,2].

У пациентов с сахарным диабетом возможно замедление абсорбции вследствие нарушения периферического кровообращения [1,2].

Следует проводить периодический контроль функции почек и картины периферической крови при длительном применении (более 5 дней) [1,2].

При лечении венерических заболеваний с подозрением на сифилис — темнопольная микроскопия до начала терапии, затем серологические исследования в течение 4 месяцев. При врождённом сифилисе — исследование СМЖ. При невозможности исключить нейросифилис — использование других препаратов пенициллина, лучше проникающих в СМЖ [1,2].

При тяжёлых гнойно-воспалительных заболеваниях (тяжёлая пневмония, эмпиема, сепсис, менингит, перитонит) необходимы препараты, создающие более высокую концентрацию бензилпенициллина в плазме; следует использовать водорастворимые соли [1,2].

В случае тяжёлой стойкой диареи следует заподозрить псевдомембранозный колит; терапию немедленно отменить, назначить лечение на основании чувствительности возбудителя (например, ванкомицин внутрь 250 мг 4 раза в сутки); препараты, тормозящие перистальтику, — противопоказаны [1,2].

В связи с возможностью грибковых поражений при лечении бензилпенициллином целесообразно применять витамины группы В и витамин С; при подозрении на грибковую инфекцию — противогрибковые препараты [1,2].

Применение в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения часто приводят к развитию резистентных штаммов [1,2].

Особые меры предосторожности для прокаиновой соли [2]:

• Не вводить в ткани со сниженным кровоснабжением или нарушенной перфузией.
• Перед в/м инъекцией рекомендуется аспирация для выявления случайного попадания иглы в сосуд.
• После инъекции не рекомендуется растирание ягодицы.
• При случайном внутрисосудистом введении — преходящее чувство тревоги и нарушение зрения (синдром Хойна); при выраженных симптомах — седативные препараты.
• При случайном внутриартериальном введении — тромбоз артерий, некроз тканей (гангрена); начальные проявления — бледные пятна на коже ягодичной области.
• Синдром Николау — редкое осложнение в/м введения: некроз кожи и/или подлежащих тканей.
• При длительном лечении — чередовать места введения; повторные инъекции в одно место при длительном применении (например, при лечении сифилиса) увеличивают вероятность случайного внутрисосудистого введения.

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2].