Иммуноглобулин антитимоцитарный лошадиный (Antilymphocyte Immunoglobulin (Horse))

Стандартные исследования фармакодинамики не проводились. Ключевой конечной точкой оценки эффективности в опорных исследованиях препарата являлся клинический ответ, а не конечные точки оценки фармакодинамики. Механизм лекарственного действия препарата при апластической анемии объясняется его иммуносупрессивным действием. Кроме того, препарат непосредственно стимулирует рост гемопоэтических стволовых клеток и секрецию гемопоэтических факторов роста, таких как интерлейкин-3 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. При остром отторжении аллотрансплантата почки совместное применение препарата со стандартной терапией повышает частоту успешного разрешения эпизода острого отторжения. При апластической анемии средней и тяжёлой степени препарат обеспечивает восстановление гематопоэза с гематологическим ответом примерно у половины пациентов.

Распределение. Фармакокинетику препарата в многоцентровом исследовании оценивали у 27 пациентов с трансплантатом почки. При инфузии препарата в дозе 10–15 мг/кг/день средняя максимальная концентрация препарата составляла 727 ± 310 мкг/мл.

Биотрансформация. Средняя продолжительность периода полувыведения препарата после внутривенной инфузии у пациентов с трансплантатом почки (n = 27) составляла 5,7 ± 3,0 дня.

Элиминация. Показатели периода полувыведения препарата находятся в диапазоне от 1,5 до 13 дней.

Особые группы. Фармакокинетику препарата оценивали в исследовании с участием 6 взрослых пациентов японского происхождения с умеренной или тяжёлой апластической анемией. При введении препарата путём внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг/сут (n = 3) или 20 мг/кг/сут (n = 3) на протяжении 8 дней его средняя концентрация через 1 час после завершения инфузии в день 8 составила 1180 ± 240 мкг/мл и 2060 ± 340 мкг/мл соответственно. Кажущийся период полувыведения после введения последней дозы препарата у этих пациентов варьировал от 1,3 до 6 дней.

• Отторжение аллотрансплантата почки: предупреждение и лечение реакции отторжения аллотрансплантата у пациентов при пересадке почек; при введении одновременно со стандартными методами терапии повышает частоту успешного разрешения эпизода острого отторжения (T86.1, Z94.0) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Апластическая анемия: лечение апластической анемии средней и тяжёлой степени у пациентов, которым не показана пересадка костного мозга (D61.3, D61.9) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к действующему веществу (иммуноглобулину антитимоцитарному лошадиному) или к любому из вспомогательных веществ.
• Анафилактическая реакция во время предыдущего введения иммуноглобулина антитимоцитарного лошадиного или каких-либо других препаратов лошадиной сыворотки в анамнезе.

• Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) — в связи с более высокой частотой нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии; дозу подбирать, начиная с самой низкой рекомендованной.
• Пациенты с риском развития анафилактических и аллергических реакций (в том числе при положительном кожном тесте).
• Пациенты с тромбоцитопенией и нейтропенией.
• Пациенты с риском развития инфекций (иммуносупрессивное действие препарата, риск реактивации вирусов).

Беременность. Надлежащих и строго контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось. Существует ограниченное количество данных о применении препарата у беременных женщин. Неизвестно, может ли препарат приводить к повреждению плода при введении беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Препарат следует применять во время беременности, только если возможная польза от его применения оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции при применении препарата, а также в течение не менее 10 недель после прекращения терапии. Мужчинам, у которых есть партнёрша, способная к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции при применении препарата, а также в течение не менее 10 недель после прекращения терапии.

Лактация. Способность препарата проникать в женское грудное молоко не установлена. В связи с потенциальным риском развития серьёзных нежелательных реакций у новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении кормления грудью либо прекращении применения препарата, принимая во внимание важность этого лекарственного препарата для матери.

В исследованиях репродуктивной токсичности у яванских макак лечение препаратом не продемонстрировало влияния на гормональный фон или половое поведение. У самок макак, получавших препарат, наблюдалось снижение коэффициента фертильности. Токсичность для особей женского пола, в том числе смертельные случаи, наблюдалась при получении доз препарата ≥ 20 мг/кг/сут; этиология этого токсического действия не установлена и может объясняться развитием гемолитической анемии вследствие перекрёстной реактивности препарата с эритроцитарным антигеном обезьян.

Только для внутривенного введения. Препарат следует применять одновременно с иммунодепрессантами.

Отторжение аллотрансплантата почки: рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/кг в сутки внутривенно в течение 14 дней. Может быть назначена дополнительная терапия через день, всего до 21 дозы.

Апластическая анемия (средней и тяжёлой степени): рекомендуемая доза составляет 10–20 мг/кг в сутки внутривенно в течение 8–14 дней. Может быть назначена дополнительная терапия через день, всего до 21 дозы.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): дозу подбирать с осторожностью, начиная с самой низкой рекомендованной дозы.

Дети: опыт применения препарата у детей ограничен. Препарат безопасно вводили в дозах, сопоставимых с дозами для взрослых, небольшой выборке пациентов детского возраста, получивших аллотрансплантат почки, а также детям с апластической анемией.

Способ применения. Разведённый препарат перед инфузией должен иметь комнатную температуру. Препарат вводят в сосудистый шунт, артериовенозную фистулу или центральную вену с высокой скоростью кровотока. Введение всегда следует осуществлять по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0,2 до 1,0 микрон для предотвращения введения нерастворимых компонентов. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы должна быть не менее 4 часов. Следует постоянно наблюдать за пациентом на предмет возможных признаков и симптомов анафилаксии как во время инфузии, так и на протяжении не менее 24 часов после инфузии.

Инфекции и инвазии

Инфекция, локализованная инфекция — Очень часто

Сепсис, простой герпес — Часто

Вирусный гепатит, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирусная инфекция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Гемолиз, лейкопения, лимфаденопатия — Часто

Тромбоцитопения — Нечасто

Панцитопения, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Сывороточная болезнь — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Тревожное возбуждение — Часто

Спутанное сознание, дезориентация — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Судороги, обморок, парестезия, головокружение — Часто

Энцефалит, дискинезия, тремор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Периорбитальный отёк — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия, тахикардия — Часто

Застойная сердечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Очень часто

Гипотензия, тромбофлебит — Часто

Васкулит, окклюзия подвздошной вены, тромбоз глубоких вен — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Плевральный выпот, одышка, носовое кровотечение, кашель — Часто

Ларингоспазм, отёк лёгких, апноэ, боль в ротоглотке, икота — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, стоматит, тошнота — Часто

Желудочно-кишечная перфорация, боль во рту — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Кожный зуд, крапивница — Часто

Аллергический дерматит — Нечасто

Токсический эпидермальный некролиз, ночная потливость, гипергидроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия, боль в спине — Часто

Мышечная ригидность, боль в боку, боль в конечности — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Часто

Острая почечная недостаточность, тромбоз почечной артерии, увеличение почки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (СГОТ/АСТ, СГПТ/АЛТ, щелочная фосфатаза) — Очень часто

Врождённые, семейные и генетические нарушения

Аплазия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки, гипертермия, озноб — Очень часто

Боль в груди, боль, недомогание — Часто

Эритема в месте инфузии — Нечасто

Отёк в месте инфузии, боль в месте инфузии, астения — Частота неизвестна

Дополнительные методы исследований

Отклонение от нормы биохимических показателей функции почек (сывороточный креатинин) — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Разрыв почки, тромбоз артериовенозной фистулы, расхождение краёв раны — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная терапевтическая доза препарата не определена, поэтому точного определения передозировки для препарата не существует. Наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у пациента с пересаженной почкой, составляла 7000 мг (примерно в семь раз превышала рекомендуемую общую дозу и концентрацию раствора) и не сопровождалась какими-либо признаками острой интоксикации или развитием поздних осложнений. Некоторым пациентам после пересадки почки вводилось до 50 доз препарата в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы; количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.

Лечение. Специфический антидот не описан. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов; терапия симптоматическая и поддерживающая.

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты

Потенциальное фармакодинамическое взаимодействие возможно при применении препарата с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, при применении которых наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, поскольку они подавляют иммунную систему. Степень тяжести таких инфекций, как септицемия, может быть непонятна, а их клинические проявления могут быть нетипичны. Необходимо наблюдать пациентов при снижении дозы кортикостероидов или других иммунодепрессантов, поскольку такое изменение дозы может привести к замедленной иммуносупрессии и проявлению ранее скрытых реакций на препарат.

Живые вакцины

Введение живых вакцин пациентам до, во время или после введения препарата не допускается. Совместное введение препарата с живыми вакцинами сопряжено с риском неконтролируемой репликации вируса в организме пациента с ослабленным иммунитетом. Вводимые живые вакцины могут влиять на терапию препаратом.

Анафилаксия. При применении препарата отмечались случаи анафилаксии, которая может угрожать жизни. В случае развития анафилаксии применение препарата следует прекратить. Генерализованная сыпь, тахикардия, одышка и артериальная гипотензия могут быть признаками анафилактической реакции. На случай возникновения симптомов острой аллергической реакции необходимо иметь эпинефрин и оборудование для реанимации.

Кожные тесты. Для выявления пациентов с наивысшим риском развития анафилактической реакции перед началом терапии настоятельно рекомендуется проведение кожных тестов (проба с накалыванием и внутрикожный тест). Положительный накожный тест свидетельствует о повышенной чувствительности к препарату. Аллергические реакции встречались и у пациентов с отрицательными кожными тестами; кожный тест не позволяет предопределить риск развития отсроченных реакций гиперчувствительности (например, сывороточной болезни).

Синдром высвобождения цитокинов. Отмечались случаи развития синдрома высвобождения цитокинов, который может привести к смерти. Клинические признаки могут включать лихорадку, озноб, головную боль, боль в грудной клетке, гипотензию, одышку, тахипноэ и отёк.

Инфузионные реакции. Отмечались случаи развития тяжёлых реакций на инфузию (генерализованная сыпь, тахикардия, одышка, гипотензия).

Сывороточная болезнь. Отсроченная реакция гиперчувствительности — сыпь, артралгия, пирексия, озноб и боль.

Передающиеся возбудители инфекции. Поскольку в состав препарата входят компоненты крови лошади и человека, с его применением связан риск наличия передающихся возбудителей инфекции (например, вирусов и возбудителя болезни Крейтцфельдта — Якоба); возможна передача неизвестных или новых патогенов.

Инфекции. В связи с иммуносупрессивным действием сообщалось о развитии оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных и грибковых) и случаях сепсиса. Существует высокий риск реактивации вирусов (ЦМВ, ВЭБ, вируса простого герпеса). Необходимо тщательно наблюдать пациентов.

Тромбоцитопения и нейтропения. При развитии тромбоцитопении необходимо провести переливание тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии в случае развития тяжёлой или некупируемой тромбоцитопении или нейтропении.

Контроль функции печени и почек. Наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (СГОТ, СГПТ, щелочная фосфатаза) и почек (сывороточный креатинин). Необходимо проводить оценку функций печени и почек согласно клиническим показаниям.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность в связи с возможностью развития таких нежелательных реакций, как головокружение, судороги, спутанность сознания, обморок.