Клофазимин (Clofazimine)

Клофазимин является антимикобактериальным препаратом, оказывает медленное бактерицидное действие на Mycobacterium leprae (бациллы Хансена). Клофазимин ингибирует рост микобактерий и преимущественно связывается с ДНК микобактерий. Клофазимин также проявляет противовоспалительные свойства при лечении реакций узловатой лепрозной эритемы. Однако точные механизмы его действия неизвестны [1, 2]. Механизм действия антимикобактериальной активности клофазимина можно постулировать через его мембранно-направленную активность, включая бактериальную дыхательную цепь и переносчики ионов. Внутриклеточный окислительно-восстановительный цикл, включающий окисление восстановленного клофазимина, приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), супероксида, перекиси водорода (H₂O₂). Во-вторых, взаимодействие клофазимина с мембранными фосфолипидами приводит к образованию противомикробных лизофосфолипидов, которые способствуют дисфункции мембран, что приводит к нарушению захвата K⁺. Оба механизма приводят к вмешательству в клеточный энергетический метаболизм, нарушая выработку АТФ [1, 2]. Противовоспалительная активность клофазимина проявляется в первую очередь за счет ингибирования активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Клофазимин может косвенно препятствовать пролиферации Т-клеток, способствуя высвобождению АФК и простагландинов (ПГ) серии Е, особенно ПГЕ2, из нейтрофилов и моноцитов [1, 2]. Клофазимин не проявляет перекрестной резистентности с дапсоном и рифампицином [1, 2].

Всасывание. Абсорбция клофазимина у больных лепрой колеблется от 45 % до 62 %. Средние концентрации клофазимина в сыворотке крови у больных лепрой, получавших клофазимин в дозах 100 и 300 мг в сутки, составляли 0,7 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно. Время достижения максимальной концентрации клофазимина в плазме крови (T_max) снижается с 12 до 8 часов при приеме пищи по сравнению с приемом натощак [1, 2].

Распределение. Клофазимин является липофильным препаратом и кумулируется преимущественно в жировой ткани и в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Он поглощается макрофагами по всему телу. Кристаллы клофазимина обнаружены преимущественно в брыжеечных лимфатических узлах, надпочечниках, подкожно-жировой клетчатке, печени, желчи, желчном пузыре, селезенке, тонком кишечнике, мышцах, костях и коже. Клофазимин связывается с альфа- и прежде всего с бета-липопротеинами в сыворотке; связывание было насыщаемым при концентрациях в плазме примерно 10 мкг/мл. Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным [1, 2].

Биотрансформация. Информация о метаболизме клофазимина ограничена. Три метаболита клофазимина были обнаружены в моче после многократного перорального приема клофазимина [1, 2].

Элиминация. После однократного приема клофазимина 300 мг выведение неизмененного клофазимина и его метаболитов в 24-часовом сборе мочи было незначительным. Часть препарата, извлеченная из фекалий, может представлять собой экскрецию с желчью. Небольшое количество также выводится с мокротой, кожным салом и потом. Средний период полувыведения клофазимина составляет приблизительно 25 дней (диапазон от 6,5 до 160 дней) после многократного перорального приема 50 или 100 мг клофазимина у больных лепрой [1, 2].

Особые группы. Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с бедаквилином, циклосерином, дапсоном, этионамидом, парааминосалициловой кислотой, пиразинамидом и пиридоксином не наблюдалось. У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), были обнаружены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрация в коже была ниже; клинические последствия неизвестны. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дапсона или рифампицина при одновременном применении с клофазимином [1, 2].

• Лечение лепроматозной лепры в комбинации с другими противолепрозными препаратами (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг [1, 2])
• Лечение резистентной к дапсону лепроматозной лепры в комбинации с другими противолепрозными препаратами (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг [1, 2])
• Лечение лепроматозной лепры, осложненной узловатой лепрозной эритемой, в комбинации с другими противолепрозными препаратами (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг [1, 2])
• Начальное лечение лепроматозной (многобациллярной) лепры — только в составе комбинированной терапии для предотвращения развития лекарственной устойчивости (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к клофазимину

• Дети до 18 лет

• Нарушения функции печени (классы А, В и С по Чайлд-Пью)

• Тяжелая почечная недостаточность

• Одновременное применение с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT

• Одновременное применение с субстратами CYP3A

Беременность. Опыт применения клофазимина во время беременности ограничен. Кожа младенцев, рожденных женщинами, получавшими клофазимин во время беременности, была глубоко пигментирована при рождении. Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности, но при высоких дозах были отмечены неблагоприятные воздействия на плод (эмбриотоксичность и фетотоксичность). Клофазимин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода [1, 2].

Лактация. Клофазимин выделяется с грудным молоком. Изменение цвета кожи наблюдалось у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании от матерей, получавших клофазимин [1, 2].

Нарушение фертильности у особей женского пола наблюдалось в одном исследовании у крыс, получавших клофазимин. Доклинические данные о мужской фертильности отсутствуют [1, 2].

Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тест на беременность до начала лечения клофазимином. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1 % вероятности наступления беременности) при применении клофазимина во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам, принимающим клофазимин, следует использовать презервативы во время полового акта во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения [1, 2].

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, во время еды [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг — лепроматозная лепра, чувствительная к дапсону: 100 мг клофазимина ежедневно во время еды в комбинации с двумя другими противолепрозными препаратами в течение как минимум 2 лет и, если возможно, до получения отрицательных результатов мазка кожи, с последующей монотерапией подходящим противолепрозным препаратом [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг — лепроматозная лепра, резистентная к дапсону: 100 мг клофазимина ежедневно во время еды в комбинации с одним или несколькими другими противолепрозными препаратами в течение 3 лет с последующей монотерапией 100 мг клофазимина в день [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг — лепроматозная лепра, осложненная узловатой лепрозной эритемой: 100–200 мг в день в сочетании с базовым противолепрозным лечением и глюкокортикостероидами по клиническим показаниям. Если клофазимин применяется в дозе 200 мг, дозу необходимо снизить до 100 мг как можно скорее после достижения контроля заболевания. Дозы препарата более 100 мг в день следует применять в течение как можно более короткого периода времени и только под тщательным медицинским наблюдением [1, 2].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): выбор дозы должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию [1, 2].

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией: для ВИЧ-положительных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом коррекции дозы препарата не требуется [1, 2].

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1, 2].

Пациенты с печеночной недостаточностью: клофазимин не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В и С по Чайлд-Пью), за исключением случаев, когда польза превышает риск [1, 2].

Дети: безопасность и эффективность клофазимина у детей не установлены [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Более 1 %

Инфаркт селезенки — Более 1 %

Анемия — Более 1 %

Лимфаденопатия — Более 1 %

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Более 1 %

Гипокалиемия — Более 1 %

Психические нарушения

Депрессия — Более 1 %

Случаи самоубийства, вторичные по отношению к обесцвечиванию кожи — Более 1 %

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Более 1 %

Сонливость — Более 1 %

Головная боль — Более 1 %

Невралгия — Более 1 %

Нарушение вкуса — Более 1 %

Нарушения со стороны органа зрения

Макулопатия типа «бычий глаз» — Более 1 %

Снижение остроты зрения — Более 1 %

Пигментация конъюнктивы и роговицы вследствие отложений кристаллов клофазимина — Более 1 %

Сухость глаз — Более 1 %

Жжение в глазах — Более 1 %

Зуд в глазах — Более 1 %

Раздражение глаз — Более 1 %

Нарушения со стороны сердца

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия — Более 1 %

Сосудистая боль — Более 1 %

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Изменение цвета мокроты — Более 1 %

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Более 1 %

Боль в эпигастрии — Более 1 %

Диарея — Более 1 %

Тошнота — Более 1 %

Рвота — Более 1 %

Желудочно-кишечное кровотечение — Более 1 %

Непроходимость кишечника — Более 1 %

Запор — Более 1 %

Эозинофильный энтерит — Более 1 %

Изменение цвета кала — Более 1 %

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Более 1 %

Желтуха — Более 1 %

Увеличение печени — Более 1 %

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Пигментация кожи от розового до коричневато-черного цвета — Более 1 %

Ихтиоз — Более 1 %

Сухость кожи — Более 1 %

Сыпь — Более 1 %

Зуд — Более 1 %

Фототоксичность — Более 1 %

Эритродермия — Более 1 %

Угревая сыпь — Более 1 %

Монилиальный хейлоз — Более 1 %

Изменение цвета пота — Более 1 %

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях — Более 1 %

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Изменение цвета мочи — Более 1 %

Цистит — Более 1 %

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Более 1 %

Лихорадка — Более 1 %

Отек — Более 1 %

Лабораторные и инструментальные данные

Потеря веса — Более 1 %

Повышенный уровень сахара в крови — Более 1 %

Повышенная скорость оседания эритроцитов — Более 1 %

Повышение уровня альбумина — Более 1 %

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Более 1 %

Повышение уровня общего билирубина — Более 1 %

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки). В источниках [1, 2] нежелательные реакции приведены единым перечнем с указанием «более чем у 1 % пациентов» без распределения по частотным категориям; в таблице приведена эта категория. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» отнесены источниками к серьезным нежелательным реакциям без указания частоты.

Симптомы. Конкретных данных о клинической картине передозировки клофазимина в источниках не представлено [1, 2].

Лечение. Нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимина. Тем не менее в случае передозировки необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка; следует применять поддерживающее симптоматическое лечение [1, 2].

Субстраты изофермента CYP3A4/5

Одновременное применение с клофазимином может повысить концентрацию препаратов, являющихся субстратами CYP3A4/5, что может повысить риск токсичности этих препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении клофазимина и субстратов CYP3A [1, 2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, получавших клофазимин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. Необходим контроль ЭКГ при применении клофазимина с другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT [1, 2].

Бедаквилин

Сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов, одновременно получавших клофазимин и бедаквилин в рекомендуемых дозах. Необходим контроль ЭКГ у пациентов, одновременно принимающих клофазимин и бедаквилин, и прекращение приема клофазимина, если отмечается клинически значимая желудочковая аритмия или если интервал QTc составляет 500 мс или больше. Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с бедаквилином не наблюдалось [1, 2].

Изониазид

У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), были обнаружены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрация в коже была ниже; клинические последствия неизвестны [1, 2].

Дапсон и рифампицин

Клофазимин не проявляет перекрестной резистентности с дапсоном и рифампицином. Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с дапсоном не наблюдалось; не наблюдалось также клинически значимых различий в фармакокинетике дапсона или рифампицина при одновременном применении с клофазимином [1, 2].

Прочие противотуберкулезные и противолепрозные средства

Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с циклосерином, этионамидом, парааминосалициловой кислотой, пиразинамидом и пиридоксином не наблюдалось [1, 2].

Кишечная непроходимость и другие нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Клофазимин может накапливаться в различных органах в виде кристаллов, включая мезентериальные лимфатические узлы и гистиоциты на собственной пластинке слизистой оболочки кишечника, селезенки и печени. Отложение на слизистой оболочке кишечника может привести к кишечной непроходимости, которая может потребовать диагностической лапаротомии. Сообщалось об инфаркте селезенки, желудочно-кишечном кровотечении и летальном исходе. Если пациент жалуется на боль в животе, тошноту, рвоту или диарею, необходимо провести соответствующее медицинское обследование и уменьшить суточную дозу клофазимина, увеличить интервал между приемами или отменить препарат. Дозы клофазимина более 100 мг в день следует назначать в течение как можно более короткого периода времени (менее 3 месяцев) и только под тщательным медицинским наблюдением [1, 2].

Удлинение интервала QT. Сообщалось о случаях пируэтной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших лекарственные препараты, содержащие более 100 мг дневной дозы клофазимина, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. В случае удлинения интервала QT и случаев пируэтной тахикардии пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. У всех этих пациентов необходим контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма. Сообщалось также об удлинении интервала QT у пациентов, одновременно получавших клофазимин и бедаквилин в рекомендуемых дозах; необходим контроль ЭКГ, а также прекращение приема клофазимина, если отмечается клинически значимая желудочковая аритмия или если интервал QTc составляет 500 мс или больше. В случае возникновения обморока необходимо сделать ЭКГ для выявления удлинения интервала QT [1, 2].

Изменение цвета кожи и биологических жидкостей и другие кожные реакции. Клофазимин вызывает изменение цвета кожи от оранжево-розового до коричневато-черного, а также изменение цвета конъюнктивы, слез, пота, мокроты, мочи и кала у 75–100 % пациентов. Пациентам следует сообщить, что изменение цвета кожи, хотя и обратимое, может исчезнуть через несколько месяцев или лет после окончания терапии препаратом. Другие кожные реакции, связанные с терапией клофазимином, включают ихтиоз, сухость кожи и зуд [1, 2].

Психологические последствия изменения цвета кожи. Сообщалось, что изменение цвета кожи в результате терапии клофазимином приводит к депрессии и суициду. Необходимо следить за депрессией или суицидальными мыслями во время терапии клофазимином [1, 2].

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала. Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тест на беременность до начала лечения клофазимином. Исследования на животных показали, что клофазимин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод; женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции при применении клофазимина во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам, принимающим клофазимин, следует использовать презервативы во время полового акта во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения [1, 2].

Применение в комбинированной терапии. Для предотвращения развития лекарственной устойчивости клофазимин следует использовать только в составе комбинированной терапии для начального лечения лепроматозной (многобациллярной) лепры [1, 2].

Пациенты с печеночной недостаточностью. Клофазимин не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В и С по Чайлд-Пью), за исключением случаев, когда польза превышает риск [1, 2].

Специальных исследований по изучению влияния клофазимина на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводилось. При применении клофазимина сообщалось о головокружении, снижении остроты зрения, тошноте, усталости и головной боли. Пациентам, испытывающим такие нежелательные реакции, не рекомендовано управлять транспортными средствами или работать с механизмами [1, 2].