Ризатриптан (Rizatriptan)

Ризатриптан является агонистом (стимулятором) рецепторов серотонина (5-HT_1B/1D). Терапевтическая активность ризатриптана при лечении мигрени может быть связана с его стимулирующим действием на серотониновые рецепторы кровеносных сосудов. Во время приступа мигрени внутричерепные сосуды расширяются. Приём ризатриптана приводит к сужению внутричерепных кровеносных сосудов и блокаде высвобождения нейропептидов, что вызывает уменьшение выраженности воспаления и отёка в тканях и снижение выраженности боли.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ризатриптан обладает высокой аффинностью и селективно связывается с рецепторами 5-HT₁B и 5-HT₁D и имеет незначительный эффект или не имеет фармакологической активности в отношении рецепторов 5-HT₂, 5-HT₃; адренергических альфа₁, альфа₂ или бета; дофаминергических D₁, D₂; гистаминовых H₁; М-холинорецепторов или бензодиазепиновых рецепторов [1,2]. Терапевтическая активность ризатриптана при лечении мигренозной головной боли связана с его агонистическим действием на рецепторы 5-HT₁B и 5-HT₁D, расположенные на экстрацеребральных внутричерепных кровеносных сосудах, которые расширяются во время приступа мигрени, и на сенсорных нервах тройничного нерва, иннервирующих эти сосуды. Активация рецепторов 5-HT₁B и 5-HT₁D приводит к сужению вызывающих боль внутричерепных кровеносных сосудов и ингибированию высвобождения нейропептидов, что вызывает снижение воспаления в чувствительных тканях и снижение передачи болевого сигнала в центральном тройничном нерве [1,2]. Фармакодинамические эффекты (клиническая эффективность). У взрослых эффективность ризатриптана при лечении острых приступов мигрени была изучена в четырех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием более 2000 пациентов, получавших ризатриптан в дозе 5 мг или 10 мг в течение срока до 1 года. Облегчение головной боли наступало уже через 30 минут после приема первой дозы. Показатель эффективности через 2 часа после приема составил 60–63 % (доза 5 мг) и 67–77 % (доза 10 мг) в сравнении с 23–40 % в группе плацебо. Ризатриптан также облегчает дискомфорт, тошноту, светобоязнь и фонофобию, связанные с мигренью, и эффективен при лечении менструальной мигрени (возникающей в течение 3 дней до или после начала менструации) [1,2]. Безопасность подтверждена данными клинического исследования биоэквивалентности; все нежелательные явления имели легкую степень тяжести [2]. У подростков (12–17 лет) эффективность перорально диспергируемого ризатриптана оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (n = 570) с дозированием по весу тела (5 мг при массе 20–40 кг, 10 мг при массе ≥ 40 кг). Через 2 часа после приема разница между активным лечением и плацебо для первичной конечной точки эффективности составила 9 % (31 % против 22 %, р = 0,025); существенных различий по вторичной конечной точке не выявлено [1,2]. У детей (6–11 лет) эффективность оценивалась в отдельном плацебо-контролируемом исследовании (n = 200); доля пациентов, достигших избавления от боли через 2 часа, статистически не различалась между группами ризатриптана и плацебо (39,8 % против 30,4 %, р = 0,269) [1,2].

Всасывание. Ризатриптан быстро и полностью абсорбируется после перорального приема. Средняя биодоступность составляет примерно 40–45 %. Для таблеток, диспергируемых в полости рта, средние пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются примерно через 1,58 часа (Tmax); Tmax для этой формы приблизительно на 30–60 минут дольше, чем для обычных таблеток [1]. Для обычных таблеток средние пиковые концентрации в плазме (Cmax) составляют 23,9 нг/мл и достигаются приблизительно через 1–1,5 часа (Tmax); среднее значение AUC равняется 76,5 нг·ч/мл [2]. Прием пищи задерживает всасывание ризатриптана: при приеме на полный желудок Tmax увеличивается примерно на 1 час (для таблеток, диспергируемых в полости рта, — дополнительно на 1 час) [1,2].

Распределение. Ризатриптан минимально (14 %) связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет около 140 л у мужчин и 110 л у женщин [1,2].

Биотрансформация. Основной путь метаболизма ризатриптана — окислительное дезаминирование моноаминоксидазой-А (МАО-А) до фармакологически неактивной индолуксусной кислоты. N-монодесметил-ризатриптан — метаболит с активностью, аналогичной активности исходного соединения в отношении рецепторов 5-HT₁B/1D, — образуется в незначительной степени (около 14 % от концентрации исходного вещества) и не вносит значимого вклада в фармакодинамическую активность. Другие метаболиты (N-оксид, 6-гидроксисоединение, сульфатный конъюгат 6-гидроксиметаболита) фармакологически неактивны. После приема ризатриптана, меченного ¹⁴C, на исходное вещество приходится около 17 % циркулирующей радиоактивности плазмы [1,2].

Элиминация. Период полувыведения ризатриптана из плазмы у мужчин и женщин составляет в среднем 2–3 часа. Плазменный клиренс — около 1000–1500 мл/мин у мужчин и 900–1100 мл/мин у женщин; 20–30 % от этого приходится на почечный клиренс. Около 80 % радиоактивности после приема ¹⁴C-меченого ризатриптана выводится с мочой и около 10 % — с фекалиями; примерно 14 % пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 51 % — в виде метаболита индолуксусной кислоты, не более 1 % — в виде активного N-монодесметил-метаболита. При многократном приеме в максимальной дозе ризатриптан не накапливается в плазме. Фармакокинетика линейна в изученном диапазоне доз [1,2].

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–60 мл/мин/1,73 м²) значения AUC ризатриптана существенно не отличались от таковых у здоровых лиц; у пациентов на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м²) AUC было примерно на 44 % выше. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по Чайлд-Пью) концентрации ризатриптана были сопоставимы со здоровыми лицами; при умеренной печеночной недостаточности (7 баллов по Чайлд-Пью) отмечено значимое увеличение AUC (на 50 %) и Cmax (на 25 %); фармакокинетика при более тяжелой печеночной недостаточности (> 7 баллов) не изучалась. У пожилых пациентов (65–77 лет) концентрации ризатриптана в плазме были аналогичны таковым у пациентов более молодого возраста. У мужчин AUC ризатриптана (10 мг перорально) было примерно на 25 % меньше, а Cmax — на 11 % меньше, чем у женщин; клинического значения это различие не имеет. У детей (6–17 лет) среднее воздействие после однократной дозы, подобранной по весу тела, было на 15 % ниже (масса 20–39 кг, доза 5 мг) и на 17 % выше (масса ≥ 40 кг, доза 10 мг), чем воздействие дозы 10 мг у взрослых; клиническая значимость этих различий неясна [2].

• Лечение приступа мигрени с аурой или без у взрослых с 18 лет (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])
• Неотложное лечение фазы головной боли при приступах мигрени (с аурой или без) у взрослых старше 18 лет (Таблетки [2])

• Гиперчувствительность к ризатриптану
• Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или прием ризатриптана в течение двух недель после прекращения терапии ингибиторами МАО
• Ранее перенесенное нарушение мозгового кровообращения (НМК/ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе
• Умеренная или тяжелая артериальная гипертензия, либо нелеченая легкая артериальная гипертензия
• Установленная ишемическая болезнь сердца (ИБС), включая стенокардию, инфаркт миокарда в анамнезе или задокументированную «немую»/безболевую ишемию, признаки и симптомы ИБС или стенокардии Принцметала
• Заболевания периферических сосудов (периферических артерий)
• Одновременный прием ризатриптана и эрготамина, производных спорыньи (включая метисергид) или других агонистов рецепторов 5-HT1B/1D [1]; в течение предыдущих 24 часов [2]
• Тяжелая печеночная или тяжелая почечная недостаточность [1]; печеночная или почечная недостаточность любой степени тяжести [2]
• Гемиплегическая или базилярная мигрень [2]
• Одновременное применение ризатриптана и пропранолола [2]

• Пациенты с вероятным нераспознанным/недиагностированным заболеванием сердца или с факторами риска ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение или никотинзаместительная терапия, мужчины старше 40 лет, женщины в постменопаузе, блокада ножек пучка Гиса, отягощенный семейный анамнез по ИБС)
• Печеночная или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (требуется снижение дозы) [1]
• Одновременный прием субстратов CYP2D6
• Пациенты с частыми или ежедневными головными болями (риск лекарственно-индуцированной головной боли при избыточном применении обезболивающих)
• Одновременный прием производных эрготамина при соблюдении интервалов между приемами (не менее 6 часов после ризатриптана до приема эрготамина; не менее 24 часов после эрготамина до приема ризатриптана)

Беременность. Безопасность применения ризатриптана при беременности у человека не установлена. Исследования на животных не показали вредного воздействия в отношении эмбрионального/внутриутробного развития, течения беременности, родов и постнатального развития при дозах, превышающих терапевтически эквивалентные. Поскольку исследования на животных не всегда позволяют прогнозировать эффект у человека, ризатриптан следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости [1,2].

Лактация. Исследования на крысах показали, что ризатриптан проникает в грудное молоко в значительных количествах. Данные о проникновении ризатриптана (метаболитов) в грудное молоко человека отсутствуют [1]. Временное, весьма незначительное снижение массы тела потомства до отлучения от груди наблюдалось только при системном воздействии на мать, значительно превышающем максимальное воздействие у человека [2]. Следует соблюдать осторожность при назначении ризатриптана кормящим женщинам; воздействие на младенца следует свести к минимуму, избегая грудного вскармливания в течение 24 часов после приема препарата [1,2].

Влияние на фертильность человека не исследовалось. Исследования на животных выявили лишь минимальное влияние на фертильность/репродуктивную функцию при концентрациях в плазме, намного превышающих терапевтические концентрации у человека (более чем в 500 раз) [1,2].

Таблетки, диспергируемые в полости рта, 10 мг (взрослые): рекомендуемая доза — 10 мг. Принимать как можно раньше при появлении мигренозной головной боли; препарат эффективен и на более поздней стадии приступа. Повторный прием — не ранее чем через 2 часа после первой дозы; не более 2 доз в сутки. При рецидиве головной боли в течение 24 часов после купирования первоначального приступа можно принять еще одну дозу с соблюдением указанных пределов. Эффективность второй дозы при отсутствии ответа на первую дозу в рамках того же приступа не изучалась — вторую дозу в этом случае принимать не следует. Не применять для профилактики приступов мигрени. Таблетку следует извлекать сухими руками непосредственно перед приемом, положить на язык, дождаться растворения и проглотить со слюной, не запивая жидкостью [1].

Таблетки, 10 мг (взрослые): рекомендуемая разовая доза — 1 таблетка (10 мг), принимать целиком, не разжевывая, запивая водой. Не применять в профилактических целях. Последующие дозы — с интервалом не менее 2 часов; не более 2 доз в течение 24 часов. Максимальная суточная доза — 20 мг (2 таблетки). При приеме с пищей всасывание задерживается примерно на 1 час, эффект может быть отсроченным [2].

Особые группы пациентов: Пациенты старше 65 лет: безопасность и эффективность систематически не оценивались [1,2]. Пациенты с нарушением функции почек: почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести — доза 5 мг [1]; почечная недостаточность любой степени тяжести — применение противопоказано [2]. Пациенты с нарушением функции печени: печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести — доза 5 мг [1]; печеночная недостаточность любой степени тяжести — применение противопоказано [2]. Пациенты, принимающие пропранолол: доза 5 мг, между приемом ризатриптана и пропранолола должно пройти не менее 2 часов [1]; одновременное применение противопоказано [2]. Дети и подростки в возрасте до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены; препарат не показан [1]; применение противопоказано [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко [1,2]

Анафилактическая/анафилактоидная реакция — Редко [1,2]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [1,2]

Дезориентация — Нечасто [1,2]

Нервозность — Нечасто (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])

Раздражительность — Нечасто (Таблетки [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1,2]

Сонливость — Часто [1,2]

Парестезия — Часто [1,2]

Головная боль — Часто [1,2]

Гипестезия — Часто [1,2]

Снижение умственной активности/внимания — Часто [1,2]

Атаксия — Нечасто [1,2]

Тремор — Нечасто [1,2]

Вертиго — Нечасто (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])

Дисгевзия/неприятный привкус — Нечасто [1,2]

Обморок — Нечасто [1,2]

Судороги — Частота неизвестна [1,2]

Серотониновый синдром — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение (учащенное) — Часто [1,2]

Аритмия — Нечасто [1,2]

Тахикардия — Нечасто [1,2]

Нарушение мозгового кровообращения — Редко [1,2]

Брадикардия — Редко [1,2]

Ишемия или инфаркт миокарда — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Нечасто [1,2]

Приливы — Нечасто [1,2]

Приступообразное ощущение жара — Нечасто (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])

Ишемия периферических сосудов — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дискомфорт в горле/глотке — Часто [1,2]

Одышка — Нечасто [1,2]

Хрипы — Редко [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2]

Сухость во рту — Часто [1,2]

Рвота — Часто [1,2]

Диарея — Часто [1,2]

Диспепсия — Часто [1,2]

Боль в животе — Часто [1,2]

Жажда — Нечасто [1,2]

Ишемический колит — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Приливы/покраснение кожи — Часто [1,2]

Кожный зуд — Нечасто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Нечасто [1,2]

Сыпь — Нечасто [1,2]

Потливость/гипергидроз — Нечасто [1,2]

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной системы и соединительной ткани

Тяжесть в конечностях/боль и дискомфорт — Часто [1,2]

Боль в шее — Часто [1,2]

Скованность — Часто [1,2]

Напряженность мышц — Нечасто (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])

Мышечная слабость — Нечасто [1,2]

Миалгия — Нечасто [1,2]

Дискомфорт в груди — Нечасто (Таблетки [2])

Лицевые боли — Нечасто (Таблетки [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения/утомляемость/слабость — Часто [1,2]

Боли в груди — Часто [1,2]

Боль в лице — Нечасто (Таблетки, диспергируемые в полости рта [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения ЭКГ — Нечасто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Ризатриптан 40 мг (в виде разовой дозы или двух доз с двухчасовым интервалом) хорошо переносился более чем 300 взрослыми пациентами: головокружение и сонливость были наиболее частыми эффектами, связанными с приемом препарата. При передозировке возможно возникновение гипертензии или других более серьезных сердечно-сосудистых симптомов [1,2]. В клиническом фармакологическом исследовании, в котором 12 взрослых субъектов получали ризатриптан в общей кумулятивной дозе 80 мг в течение четырех часов, у двух субъектов наблюдались обморок и/или брадикардия: у одной пациентки развилась рвота с брадикардией и головокружением с последующей АВ-блокадой третьей степени, купированной атропином; у другого пациента — преходящее головокружение, обморок, недержание мочи и 5-секундная систолическая пауза на ЭКГ-мониторе [2].

Лечение. У пациентов с подозрением на передозировку ризатриптана следует рассмотреть деконтаминацию желудочно-кишечного тракта (индукция рвоты, промывание желудка с последующим приемом активированного угля). Клинический и электрокардиографический мониторинг следует продолжать не менее 12 часов, даже при отсутствии клинических симптомов. Влияние гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию ризатриптана в сыворотке крови неизвестно [1,2].

Эрготамин, производные спорыньи и другие агонисты рецепторов 5-HT1B/1D

Из-за аддитивного эффекта одновременное применение ризатриптана и эрготамина, производных спорыньи (включая метисергид) или других агонистов рецепторов 5-HT1B/1D (например, суматриптан, золмитриптан, наратриптан) повышает риск вазоконстрикции коронарных артерий и гипертонии. Данная комбинация противопоказана. Рекомендуется подождать не менее 6 часов после приема ризатриптана перед приемом препаратов эрготаминового типа; после приема эрготамина до применения ризатриптана должно пройти не менее 24 часов.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ризатриптан метаболизируется в основном моноаминоксидазой подтипа А (МАО-А). Концентрации ризатриптана и его активного N-монодесметилового метаболита в плазме крови увеличивались при одновременном применении селективного обратимого ингибитора МАО-А; подобные или более сильные эффекты ожидаются при использовании неселективных обратимых (например, линезолид) и необратимых ингибиторов МАО. Из-за риска вазоконстрикции коронарных артерий и приступов гипертонии назначение ризатриптана пациентам, принимающим ингибиторы МАО, противопоказано.

Бета-адреноблокаторы (пропранолол)

Концентрация ризатриптана в плазме может увеличиваться при одновременном применении пропранолола вследствие метаболического взаимодействия первого прохождения (МАО-А участвует в метаболизме обоих препаратов); взаимодействие приводит к среднему увеличению AUC и Cmax на 70–80 %. Пациентам, получающим пропранолол, следует применять ризатриптан в дозе 5 мг с интервалом не менее 2 часов между приемами [1]; одновременное применение с пропранололом противопоказано [2]. Надолол и метопролол не влияли на концентрации ризатриптана в плазме в исследовании лекарственного взаимодействия.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)

Сообщалось о серотониновом синдроме (включая измененное психическое состояние, вегетативную нестабильность и нервно-мышечные нарушения) после одновременного лечения триптанами и СИОЗС или ИОЗСН. Эти реакции могут быть серьезными. Если сопутствующее лечение ризатриптаном и СИОЗС/ИОЗСН клинически оправдано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения, при увеличении дозы или при добавлении другого серотонинергического препарата.

Лекарственные растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Нежелательные эффекты могут быть более частыми при одновременном применении триптанов (агонистов 5-HT1B/1D) и препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Субстраты CYP2D6

Исследования in vitro показывают, что ризатриптан ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6). Данные о клиническом взаимодействии отсутствуют. При назначении ризатриптана пациентам, принимающим субстраты CYP2D6, следует учитывать возможность взаимодействия.

Диагностика мигрени. Ризатриптан следует назначать только пациентам, у которых установлен диагноз мигрени. Препарат не следует назначать пациентам с базилярной или гемиплегической мигренью [1,2] (по одному из источников данное состояние оформлено как противопоказание, см. также разд. 14 [2]).

«Атипичная» головная боль. Ризатриптан не применяют для лечения «атипичных» головных болей, которые могут быть связаны с потенциально серьезными заболеваниями (например, нарушением мозгового кровообращения, разрывом аневризмы), при которых цереброваскулярная вазоконстрикция может быть опасной.

Кардиоваскулярная безопасность. Прием ризатриптана может сопровождаться преходящими симптомами, включая боль в груди и чувство стеснения, которые могут быть интенсивными и затрагивать горло. При подозрении на симптомы ишемической болезни сердца следует немедленно отменить препарат и обследовать пациента, не принимая дополнительную дозу. Как и другие агонисты рецепторов 5-HT1B/1D, ризатриптан не следует назначать без предварительного обследования пациентам с вероятным нераспознанным/недиагностированным заболеванием сердца или с риском ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение или никотинзаместительная терапия, мужчины старше 40 лет, женщины в постменопаузе, блокада ножек пучка Гиса, отягощенный семейный анамнез по ИБС). Кардиологические обследования не всегда позволяют выявить пациента с сердечно-сосудистым заболеванием; в очень редких случаях серьезные сердечные события возникали у пациентов без основного сердечно-сосудистого заболевания при введении агонистов 5-HT1. Прием агонистов рецепторов 5-HT1B/1D связан с коронарным вазоспазмом; в редких случаях сообщалось об ишемии или инфаркте миокарда при применении агонистов рецепторов 5-HT1B/1D, включая ризатриптан.

Комбинации с другими агонистами 5-HT1B/1D и производными эрготамина. Другие агонисты 5-HT1B/1D (например, суматриптан) не следует использовать одновременно с ризатриптаном. Рекомендуется подождать не менее 6 часов после приема ризатриптана перед приемом препаратов эрготаминового типа (эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид); после приема эрготаминового препарата до применения ризатриптана должно пройти не менее 24 часов.

Серотониновый синдром. Сообщалось о серотониновом синдроме при одновременном лечении триптанами и СИОЗС или ИОЗСН; рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения, при увеличении дозы или добавлении другого серотонинергического препарата.

Ангионевротический отек. Ангионевротический отек (отек лица, языка, гортани/глотки) может возникать у пациентов, принимающих триптаны, включая ризатриптан. При возникновении ангионевротического отека языка или гортани пациента следует поместить под медицинское наблюдение до исчезновения симптомов, лечение немедленно прекратить и заменить препаратом другого класса.

Лекарственно-индуцированная головная боль. Продолжительный прием любого обезболивающего средства от головной боли может усугублять ее. При подозрении на такую ситуацию следует обратиться за медицинской помощью и прекратить лечение; диагноз лекарственно-индуцированной головной боли следует заподозрить у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, несмотря на регулярный прием лекарств от головной боли.

Ризатриптан (таблетки, диспергируемые в полости рта) оказывает слабое/незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; ввиду возможного развития сонливости и головокружения необходимо соблюдать осторожность [1]. Ризатриптан (таблетки) оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; во время приступов мигрени и после приема препарата пациентам следует оценивать свою способность выполнять сложные задачи и отказаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [2].