Гилтеритиниб (Gilteritinib)

Механизм действия. Гилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y. Кроме того, он индуцировал апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD [1,2].

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 часов после приёма первой дозы) и имело устойчивый характер, о чём свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы (PIA) ex vivo [1,2].

Удлинение интервала QT. Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF (ΔQTcF) по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации Cmax (282,0 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составляло 4,96 мсек с верхним пороговым значением одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) 6,20 мсек. Из 317 пациентов, которые в клинических исследованиях получали гилтеритиниб в дозе 120 мг и у которых проводилось сравнение длительности интервала QTc с исходным уровнем, у 4 пациентов (<1,3%) продолжительность интервала QTcF составила >500 мсек. Независимо от дозы, у 2,3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс [1,2].

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сутки, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой [1,2].

Всасывание. После приёма внутрь максимальные концентрации гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане tmax примерно через 4-6 часов у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчётной скоростью абсорбции (ka) 0,43 ч⁻¹ через 0,34 часа. После приёма 120 мг гилтеритиниба 1 раз в сутки медиана равновесной максимальной концентрации (Cmax) составляет 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени на протяжении 24-часового интервала между введениями (AUC0-24) составляет 6180 нг·ч/мл (CV% = 46,4). Равновесная концентрация в плазме достигается к 15-му дню ежедневного применения препарата, с примерно 10-кратной кумуляцией.

Влияние приёма пищи. При сравнении с приёмом натощак однократный приём 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению Cmax и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% и менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приёме с жирной пищей медиана времени достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалась на 2 часа. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приёма пищи [1,2].

Распределение. Популяционное исследование показало, что центральный и периферический объёмы распределения составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы крови, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, препарат преимущественно связывается с альбумином [1,2].

Биотрансформация. По данным исследований in vitro гилтеритиниб метаболизируется преимущественно под воздействием фермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путём N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путём N-деалкилирования); они же определяются у животных. Ни один из этих трёх метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Лекарственные взаимодействия между транспортёрами. Исследования in vitro продемонстрировали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Препарат потенциально может ингибировать BCRP, P-gp и OCT1 в клинически значимых концентрациях [1,2].

Элиминация. После однократного введения [¹⁴C]-гилтеритиниба основная часть введённой дозы гилтеритиниба выводится через желудочно-кишечный тракт, в фекалиях обнаруживается 64,5% от общей дозы препарата. Небольшая часть препарата выводится через почки, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, через почки выводится 16,4% общей дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оценённый в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс (CL/F) составляет 14,85 л/ч [1,2].

Особые группы.

• Возраст (20-90 лет), расовая принадлежность (европеоидная, негроидная, монголоидная и др. расы), пол, масса тела (36-157 кг) и площадь поверхности тела (1,29-2,96 м²) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гилтеритиниба.
• Печёночная недостаточность. Экспозиция несвязанного гилтеритиниба у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени; коррекция дозы не требуется. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
• Почечная недостаточность. Через почки выводится очень небольшая часть препарата. Уровень креатинина сыворотки крови был включён в модель популяционной фармакокинетики как статистически значимая ковариата, однако его влияние на экспозицию гилтеритиниба не считалось клинически значимым (менее чем 2-кратное изменение показателя); коррекция дозы при нарушении функции почек не требуется [1,2].

• Гиперчувствительность к гилтеритинибу.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены) [1,2].

• Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки.
• Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT); пациентам с QTcF >500 мсек рекомендуется прекращение приёма или снижение дозы.
• Совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеина, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT2B или неспецифический сигма-рецептор.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) [1,2].

Беременность. Гилтеритиниб может оказывать вредное воздействие на плод при введении беременным женщинам. Данные об использовании гилтеритиниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Репродуктивные исследования на крысах показали, что гилтеритиниб вызывал подавление роста плода, гибель эмбриона и плода и тератогенность. Ксоспата не рекомендуется во время беременности и женщинам, способным к деторождению, не использующим эффективные методы контрацепции [1,2].

Лактация. Информация относительно наличия гилтеритиниба в молоке человека, влияния на грудного ребёнка или продукцию молока отсутствует. В исследованиях на животных показано, что гилтеритиниб и/или его метаболиты попадали в ткани новорождённых крыс через молоко. Кормление грудью следует прекратить во время лечения гилтеритинибом, а также на протяжении минимум 2 месяцев после получения последней дозы препарата [1,2].

Контрацепция. Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения рекомендуется пройти тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции (характеризующиеся частотой неудачи менее 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Неизвестно, снижает ли гилтеритиниб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим этот метод контрацепции, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 4 месяцев после приёма последней дозы препарата [1,2].

Нет данных о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека [1,2].

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приёмом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (взрослые): для приёма внутрь, один раз в сутки, независимо от приёма пищи, приблизительно в одно и то же время суток. Таблетки нельзя ломать или измельчать.

Рекомендованная начальная доза составляет 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности; клинический ответ может быть отсроченным (до 6 месяцев).

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в сутки. Если доза пропущена или не принята в обычное время, следует принять препарат как можно раньше в тот же день, а на следующий день вернуться к обычному графику приёма; при развитии рвоты после приёма дополнительную дозу принимать не следует.

Биохимические параметры крови, включая уровень креатинфосфокиназы, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, затем ежемесячно в течение всего периода лечения. Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование необходимо проводить перед началом лечения, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих трёх последовательных циклов терапии.

Коррекция дозы: при синдроме дифференцировки — назначение кортикостероидов и мониторинг гемодинамики, при сохранении симптомов более 48 часов — прерывание приёма до уменьшения симптомов до степени 2 и ниже, возобновление в прежней дозе; при синдроме задней обратимой энцефалопатии — отмена препарата; при интервале QTcF >500 мс — прерывание приёма, возобновление в сниженной дозе (80 мг или 120 мг) при возврате в пределы 30 мс от исходного значения или ≤480 мс; при удлинении QTcF более чем на 30 мс на ЭКГ 8-го дня цикла 1 — контрольная ЭКГ на 9-й день, рассмотреть снижение дозы до 80 мг при подтверждении; при панкреатите — прерывание до разрешения, возобновление в сниженной дозе (80 мг или 120 мг); при других токсических эффектах степени 3 и выше, связанных с лечением, — прерывание до разрешения или уменьшения до степени 1, возобновление в сниженной дозе; при планируемой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — прерывание за неделю до подготовки к ТГСК, возобновление возможно через 30 дней после ТГСК при соблюдении условий.

Особые группы пациентов: коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется; у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени коррекция дозы не требуется; у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (класс А) и средней (класс В) степени тяжести коррекция дозы не требуется, применение при тяжёлой печёночной недостаточности (класс С) не изучалось; данные по применению у детей отсутствуют, применение противопоказано [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценить на основе имеющихся данных невозможно).

Оценка безопасности проводилась на основании данных 319 пациентов (включая 246 участников исследования ADMIRAL) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получивших по меньшей мере одну дозу (120 мг) гилтеритиниба в сутки; медиана продолжительности лечения составила 111 дней (интервал от 4 до 1320 дней) [1,2].

Симптомы. Специфические симптомы передозировки в источниках не описаны.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо прекратить лечение гилтеритинибом и начать проведение общих мероприятий поддерживающей терапии, учитывая, что продолжительность периода полувыведения составляет 113 часов [1,2].

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами [1,2].

Мощные индукторы CYP3A4/P-гликопротеина. Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение Cmax гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% по сравнению с пациентами, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба.

Мощные ингибиторы CYP3A4, P-гликопротеина и/или BCRP. При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин), следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме. Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг один раз в сутки в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней Cmax примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2,2 раза. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1,5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP. Следует рассмотреть альтернативные лекарственные препараты; при отсутствии альтернативной терапии пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявления токсического действия.

Субстраты P-гликопротеина, BCRP и OCT1. Гилтеритиниб не является ингибитором или индуктором CYP3A4 или ингибитором MATE1 in vivo. Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортёры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

Препараты, действующие на рецептор 5HT2B или неспецифический сигма-рецептор. По данным исследований in vitro, гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5HT2B или неспецифический сигма-рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это признано необходимым для лечения пациента.

Синдром дифференцировки. Связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. Симптомы и клинические проявления включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отёк лёгких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отёки, сыпь и нарушение функции почек; в некоторых случаях сопутствует острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения, на фоне лейкоцитоза или без него. При подозрении следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов; при разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать (возможен рецидив при преждевременной отмене). Если тяжёлые признаки и/или симптомы сохраняются свыше 48 часов после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до уменьшения выраженности симптомов и признаков.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией или без неё и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз PRES требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга (предпочтительно МРТ). У пациентов с PRES гилтеритиниб необходимо отменить.

Удлинение интервала QT. Может наблюдаться в первые три месяца лечения. Электрокардиографическое исследование необходимо проводить перед началом лечения, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих трёх последовательных циклов терапии. При удлинении QTcF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы. У пациентов со значимым кардиологическим анамнезом следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT — перед началом и во время лечения следует проводить их коррекцию.

Панкреатит. Имеются сообщения о развитии панкреатита, однако связь с применением гилтеритиниба не подтверждена. Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит; терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов.

Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с сильными индукторами CYP3A4/P-gp (снижение экспозиции и эффективности); при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A, P-gp и/или BCRP необходима осторожность (повышение экспозиции гилтеритиниба); следует избегать одновременного применения с препаратами, действующими на рецепторы 5HT2B или неспецифические сигма-рецепторы, если это не признано необходимым для лечения пациента.

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения рекомендуется пройти тест на беременность и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания; мужчинам с репродуктивным потенциалом — не менее 4 месяцев после приёма последней дозы [1,2].

Гилтеритиниб оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, принимавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами [1,2].